新型冠状病毒感染引起的肺炎（COVID-19）在全球范围内广泛流行，由于缺乏有效的防治手段已经对经济发展以及社会稳定造成了巨大影响。新冠病毒在侵入细胞之后，通过对其基因组进行转录以及翻译产生大量的结构和非结构蛋白。N蛋白作为一种结构蛋白可以与病毒基因组RNA相互作用，然后在M蛋白和E蛋白的辅助下组装成100nm左右的颗粒并最终成熟释放至体外。但目前N蛋白结合病毒基因组RNA并启动病毒组装的机制还不清楚。

2020年9月9日浙江大学基础医学院陈伟课题组与中科院生物物理所娄继忠课题组合作在《Cell Research》杂志在线发表了题为“Liquid–liquid phase separation by SARS-CoV-2 nucleocapsid protein and RNA”的研究论文。该工作发现了新冠病毒N蛋白与ssRNA会发生液液相分离现象并揭示了其发生以及调控机制，而液液相分离可能促进了病毒的组装过程。该研究为新冠病毒感染的临床治疗提供了新的思路。

研究人员首先通过对冠状病毒N蛋白序列的分析发现N蛋白多个无序区带有较多的正电荷，具有结合ssRNA的能力，而其NTD结构域是已知的核酸结合位点，而CTD结构域可以介导二聚化，即N蛋白具有液液相分离的典型特征。后续通过实验证实了N蛋白与ssRNA能够发生液液相分离，并且发现对于长度较短的ssRNA，相分离随ssRNA的长度增强，而与ssRNA具体序列的关系不明显。

 新冠病毒N蛋白与ssRNA发生Zn2+依赖的液液相分离

为了进一步研究N蛋白/ssRNA相分离的分子机制，研究人员对一系列的N蛋白的截短体进行了研究，发现N蛋白的CTD对于其与ssRNA相分离的发生十分重要；而核酸结合位点缺失的影响较小，表明N蛋白上还存在其它核酸结合位点。此外，研究人员还对一系列二价金属离子进行了测试，发现锌离子可以有效的增强N蛋白/ssRNA的相分离。锌离子是一种细胞内的第二信使，对于细胞正常的生理功能调控十分重要。本研究发现的N蛋白/ssRNA相分离现象为我们更好的了解新冠病毒的包装过程提供了帮助，而锌离子的调控作用有可能用于COVID-19的预防以及临床治疗中。

该工作由中国科学院生物物理研究所和浙江大学合作完成，生物物理所与深圳市宝安区妇幼保健院联合培养的博士后陈辉为本文的第一作者，生物物理所娄继忠研究员以及浙江大学陈伟教授为本文的共同通讯作者，山东大学王培会教授为课题提供了帮助。

该研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、拼多多与浙大教育基金新冠应急项目等的大力资助和支持。感谢生物物理所徐涛研究员、张宏研究员以及孙飞研究员在研究过程中的大力协助。

原文链接： 

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00408-2