日益严重的抗生素耐药现象正在威胁传统的抗生素疗法，开发新的治疗手段迫在眉睫。噬菌体作为细菌的宿敌，在治疗超级细菌上具有抗生素无法比拟的优势，但是目前对噬菌体侵染细菌的机制研究还不够透彻，制约了噬菌体疗法的大规模使用。2019年8月8日，浙江大学基础医学院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院冯钰团队在Nucleic Acid Research（IF=11.147）在线发表了题为“Structural basis of  appropriation”的研究论文，揭示了噬菌体劫持细菌RNA聚合酶的分子机制。

      细菌通常借助RNA聚合酶和70家族蛋白的复合物转录自身基因。T4噬菌体没有自己的RNA聚合酶，而是通过AsiA和MotA两个蛋白劫持细菌的RNA聚合酶转录自身基因。虽然这个现象已经被发现了四十多年，仍然有很多未解之谜。例如，AsiA蛋白N端的功能已有较多研究，但是C端是否具有功能仍然存在争议。又比如AsiA蛋白含有一个helix-turn-helix motif（helix-turn-helix motif通常用于结合DNA），但是尚无实验证据证明AsiA的helix-turn-helix motif可以结合启动子DNA。

 该研究使用冷冻电镜单颗粒重构的方法获得了含有噬菌体AsiA和MotA蛋白、启动子DNA以及大肠杆菌RNA聚合酶和70蛋白的功能状态的劫持复合物结构。劫持复合物结构显示AsiA蛋白的N端通过重塑70蛋白使其无法正确识别细菌启动子从而抑制细菌基因的表达，AsiA蛋白的C端则与RNA聚合酶直接相互作用，从而稳定劫持复合物。AsiA蛋白的helix-turn-helix motif和启动子上游双链DNA相互作用，进一步稳定了劫持复合物。MotA蛋白的C端负责识别噬菌体的启动子序列，N端和重塑的70蛋白相互作用，从而迫使细菌RNA聚合酶转录噬菌体基因。

     该研究揭示了噬菌体劫持细菌RNA聚合酶的分子机制，为更好地驾驭噬菌体提供了理论基础，也为合成生物学家高效调控细菌基因表达提供了生物元件。

      浙江大学医学院博士后史婧、博士研究生温瑷嘉、主治医师赵敏星为该研究的共同第一作者，浙江大学医学院冯钰研究员为该研究的通讯作者。该研究得到了中科院植物生理生态研究所张余研究员的大力支持。该研究的冷冻电镜工作全部在浙江大学冷冻电镜中心完成，也得到了浙江大学冷冻电镜中心高性能计算平台和医学院蛋白质平台支持。

       原文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz682/5545004