近年来，以免疫检查点阻断（ICB）为代表的肿瘤免疫疗法在肿瘤临床治疗方面取得了重大进展，PD-1/PD-L1抗体药物已被广泛用于多种肿瘤的临床干预。然而，ICB药物仅对小部分患者有疗效，病人原发和继发耐药问题仍然是一个巨大的临床挑战。有研究表明，低剂量的化疗药物，如顺铂，有助于克服病人的耐药性，提高ICB药物的疗效，但其具体分子机制尚不清楚。
2023年7月10日，《Nature Communications》在线发表了浙江大学基础医学院、良渚实验室夏宏光教授团队的最新研究论文：ARIH1 activates STING-mediated T-cell activation and sensitizes tumors to immune checkpoint blockade。该研究提示，ARIH1（Aradne RBR E3泛素蛋白连接酶1）是克服ICB耐药的关键调控因子，并揭示了ARIH1-DNA-PKcs-STING通路诱导T细胞活化，激活肿瘤免疫，缓解ICB耐药的新机制。夏宏光研究员团队之前研究发现，ARIH1是PD-L1蛋白的E3连接酶，ARIH1可以促进PD-L1降解，诱导肿瘤免疫（Wu YQ et al., Nature Communications, 2021.）。其新的工作进一步提示，ARIH1具有降解PD-L1蛋白和改变肿瘤免疫微环境的双重功能，是具有潜力的肿瘤免疫治疗药物新靶点。
4T1是小鼠的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞，是一种被广泛应用的ICB耐药肿瘤模型。研究人员发现，顺铂药物可以增强PD-L1抗体药物对4T1肿瘤的抑制效果。基于此，夏宏光课题组首先对PD-L1抗体药物联合顺铂治疗的4T1肿瘤进行了分析，发现ARIH1在肿瘤抑制中发挥了关键作用。进一步研究发现，高表达ARIH1可以显著抑制4T1肿瘤的生长，联合PD-L1抗体药物治疗后，肿瘤进一步缩小。同时，他们发现，ARIH1可以激活并募集肿瘤杀伤性T细胞，改变肿瘤的免疫微环境，调控“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。
DNA-PKcs是一种调控DNA非同源末端修复的重要激酶蛋白，在维持基因组稳定上发挥了关键作用。有研究报道，DNA-PKcs可以通过介导底物cGAS蛋白磷酸化抑制cGAS-STING通路激活。夏宏光课题组利用生物质谱技术以及系统的生化实验证明，DNA-PKcs是ARIH1的底物蛋白。ARIH1可以通过增强DNA-PKcs蛋白的泛素化，介导DNA-PKcs蛋白降解，促进STING-cGAS通路活化，激活肿瘤免疫。进一步研究表明，人源三阴性乳腺癌临床样本中，ARIH1表达水平下降， DNA-PKcs水平上调，并伴随着STING通路的抑制。在此基础上，夏宏光课题组利用高通量药物筛选技术鉴定，并在4T1移植瘤模型上证明，候选药物ACY738可以显著诱导ARIH1蛋白高表达，介导T细胞活化，激活肿瘤免疫。
模式图：ARIH1-DNA-PKcs-STING信号通路增强ICB疗效
浙江大学基础医学院博士生刘小兰，良渚实验室特聘研究员岑旭峰，杭州天玑济世生物科技有限公司吴荣海博士，浙江大学医学院附属第一医院研究生陈子彦及浙江大学医学院附属第二医院谢彦奇博士为该论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院、良渚实验室夏宏光教授为通讯作者。该项目得到了国家自然科学基金“优青项目”、“青年项目”和浙江省自然科学基金“杰青项目”的资助。良渚实验室王东睿研究员、裴善赡研究员、陈家明教授为该工作提供了重要的帮助和建议。
