2022年1月25日，浙江大学基础医学院/浙江大学医学院附属第一医院蒋晞课题组在Cell Reports上发表了题为“Opioid receptor signaling suppresses leukemia through both catalytic and non-catalytic functions of TET2”的研究论文。该研究报道以洛哌丁胺（易蒙停）为代表的阿片受体激动剂在急性髓细胞性白血病（Acute myeloid leukemia, AML）中的潜在疗效，及其调控TET介导的DNA修饰的分子机制及信号通路。
AML是最常见的致死性造血系统恶性肿瘤之一，也是成人最常见的急性白血病，具有复杂的基因多样性。AML的发生率随年龄增长而增长，老年患者预后尤其差。AML的可选治疗方案十分有限。过去几十年，一线治疗方案主要是非特异性的标准化疗。多种AML亚型即使给予化疗，仍然预后不佳。
近些年人们逐渐认识到，单独讨论基因（遗传学）异常，如基因突变、染色体重构、基因拷贝数异常等，已无法完全解释AML复杂的病理表现和预后；而表观遗传学调控则是在遗传学基础上的进一步精细调整。蒋晞研究团队近年的研究发现，这类微调往往能在白血病的发生发展、药物反应等方面起到决定性作用。因此，进一步研究表观遗传学调控在白血病中的作用机制，以及开发干预表观遗传调控的治疗白血病的新途径具有重要意义。
TET (Ten-eleven translocation)家族蛋白TET1/2/3可介导DNA发生5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine, 5hmC)修饰。TET2作为一个抑癌基因，在AML多种亚型中均存在基因突变，其突变率在AML中可高达23%。TET2突变的AML通常预后较差。
本研究通过高通量小分子化合物筛选，发现阿片受体激动剂洛哌丁胺（OPA1）对AML细胞的选择性杀伤作用，进而在白血病细胞、小鼠白血病模型和人源性白血病模型验证其显著疗效。
研究发现，OPA1通过激活阿片受体信号通路，募集EGR1等转录因子，刺激TET2基因转录，上调TET2基因和蛋白表达量。
上调的TET2蛋白则通过激酶活性依赖和非依赖两种方式调节下游靶基因5hmC修饰、基因表达和蛋白功能。一方面，TET2介导TRAF2等靶基因启动子区5hmC修饰，上调基因表达；另一方面，TET2将OGT等结合蛋白募集到靶基因位点，调节DNMT等靶基因表达。值得注意的是，OPA1对一些携带TET2突变的AML和化疗耐药的难治AML同样具有比较显著的疗效。
综上所述，本研究首次发现并系统报道了阿片受体激动剂对AML的潜在疗效，揭示了阿片受体信号通路对TET介导的表观遗传学修饰的全新调控，阐释了TET在阿片受体激动剂治疗过程中表现出的激酶活性依赖和非依赖的双重功能，提示以洛哌丁胺为代表的阿片受体激动剂“老药新用”治疗白血病的可能性。
浙江大学基础医学院/浙江大学医学院附属第一医院蒋晞研究员为本论文的通讯作者，浙江大学基础医学院博士生赵焕焕、硕士生陆君、西南大学药学院博士生闫彤、浙江大学基础医学院博士生韩菲为本文的共同第一作者。本文得到浙江大学医学院附属第一医院黄河教授、美国希望之城国家医疗中心贝克曼研究所陈建军教授、西南大学药学院李翀教授、浙江大学医学院王福俤教授等的支持与帮助。该研究受到国家自然科学基金、中央高校青年科研创新专项等经费支持。
