胃癌是严重影响我国人民生命健康的恶性肿瘤。胃癌中有一类最为恶性，进展迅速，容易发生组织侵润和腹膜转移，患者预后生存极差的病理类型，即Lauren分型中的弥散型胃癌。以往人们对弥散型胃癌知之甚少，也缺少有效的临床治疗策略。

近年来，基于大样本多组学分析对胃癌进行分子分型，发现弥散型胃癌的标志性分子特征是CDH1/E-cadherin的缺失型突变，RHOA激活和EMT（上皮-间质转换）表型的激活。然而弥散型胃癌的这种CDH1/E-cadherin缺失和EMT特征是如何维持的，其内在分子机制一直不清楚。

2021年11月29日，浙江大学基础医学院细胞生物学系卓巍/周天华课题组在Oncogene杂志上在线发表了题为“The keratin 17/YAP/IL6 axis contributes to E-cadherin loss and aggressiveness of diffuse gastric cancer”的研究论文。首次揭示了由中间纤维异常所激活的YAP信号通路导致弥散型胃癌细胞CDH1缺失和EMT特征。

卓巍/周天华课题组长期致力于消化道肿瘤转移机制研究，前期课题组利用胃癌转移模型观察到多个中间纤维蛋白的异常。有意思的是，其中角蛋白Keratin 17（KRT17）在弥散型胃癌组织相对肠型胃癌（Lauren分型另一种主要类型）显著低表达，并且其低表达与弥散型胃癌的不良预后相关，而不与肠型胃癌预后相关。

课题组利用CRISPR-Cas9基因编辑技术、RNA-Seq分析、临床样本病理分析，结合体外和体内系列研究，发现中间纤维KRT17的丢失会导致胃癌细胞发生明显的CDH1缺失，促进胃癌细胞迁移侵袭、克隆球形成以及转移等EMT相关恶性表型。

进一步研究发现，弥散型胃癌细胞中间纤维KRT17的丢失会导致细胞骨架重构，应力纤维增加，RHOA活性增强，进而激活YAP信号，YAP通路靶基因如IL-6表达上升激活了EMT重要的转录因子，下调CDH1表达水平，从而维持弥散型胃癌细胞的特殊分子特征和恶性表型。

本项研究首次尝试阐释了弥散型胃癌CDH1缺失这一分子特征的内在调控机制，揭示了中间纤维的异常以及YAP信号的激活可能是弥散型胃癌进展过程中的重要事件。

浙江大学基础医学院卓巍教授和周天华教授为该论文的共同通讯作者，浙江大学基础医学院硕士生李梦杰和饶显平为论文的共同第一作者。项目受到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和中央高校基础基本科研业务费专项资金等项目资助。