雌激素拮抗剂他莫昔芬（Tamoxifen）作为内分泌治疗的代表药物，能显著提高雌激素受体（ER）阳性患者的生存率，但仍有相当一部分患者对他莫昔芬治疗产生抵抗，导致复发及转移，内分泌治疗抵抗是临床治疗的一大难题。已有研究报道在他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞（tamoxifen-resistant breast cancer cell TAMR）中，SOX9在细胞核内高表达，启动干细胞干性及耐药相关基因的表达，促进耐药细胞的生长，且SOX9表达水平与临床患者预后呈负相关。但是SOX9在他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞中核定位的调控机制尚不清楚。另有报道发现在软骨细胞中，乙酰化SOX9定位在细胞质中，无法发挥转录因子启动靶基因表达的功能。
本研究检测了他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞（TAMR）细胞中所有已发现的去乙酰化酶的表达水平，用多种不同的去乙酰化酶抑制剂处理TAMR细胞后，利用核质分离蛋白和免疫荧光检测SOX9的细胞内定位，并检测耐药细胞的生长。筛选发现HDAC5在TAMR细胞中表达显著上升，且能够明显影响SOX9的细胞内定位和耐药细胞的生长。进一步机制探究发现HDAC5能够与SOX9直接结合，并去乙酰化SOX9，使其定位在细胞核中，发挥转录因子的功能。接下来，研究者利用转录因子预测工具发现他莫昔芬耐药相关转录因子C-MYC可能促进HDAC5转录，进一步实验证实C-MYC能够结合于HDAC5启动子部位促进其转录。此外，在临床他莫昔芬治疗的乳腺癌患者样本中也分析验证了HDAC5、SOX9、C-MYC表达与疗效、复发和预后的关系。因此，本研究首次揭示了C-MYC-HDAC5-SOX9轴在他莫昔芬耐药乳腺癌中的作用，为选择性HDAC抑制剂联合他莫昔芬可能用于乳腺癌临床治疗提供了理论依据。
免疫学系博士生薛越、硕士生连雯雯、支佳琦为该论文的共同第一作者，王青青教授和药理学系来利华副教授为共同通讯作者。该研究得到了美国范德比尔特大学医学院范德比尔特流行病学中心Xingyi Guo，和浙江大学医学院转化医学研究院，浙江大学第一附属医院肾脏病中心林伟强教授的大力支持，受到“973”计划、浙江省公益项目和自然基金的资助，并得到基础医学院“肿瘤炎性微环境”创新团队的帮助。
