2022年12月5日，基础医学院柯越海课题组与附属邵逸夫医院曹倩/肖鹏团队合作在《Cellular & Molecular Immunology》杂志上在线发表研究论文“Mannose metabolism normalizes gut homeostasis by blocking the TNF-α-mediated proinflammatory circuit”。

该研究发现，在结肠炎发展过程中，TNF-α是关键的内质网压力诱导剂，而甘露糖可以阻止TNF-α介导的肠道炎症中IECs和巨噬细胞之间的病理性互作。同时，此项研究内容受邀在Nature Community上发表述评（https://healthcommunity.nature.com/posts/sweet-healing-harnessing-mannose-to-combat-intestinal-inflammation）。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-022-00955-1

炎症性肠病(IBD)是一种在世界范围内发病率不断上升的炎症性疾病。IBD的发病涉及复杂的上皮-免疫相互作用。肠上皮功能受损使肠道微生物侵入固有层，引发肠道免疫细胞的激活，产生大量的炎症细胞因子，破坏肠上皮细胞(IECs)。如何预防这种恶性的肠上皮细胞-免疫细胞病理性互作对于预防IBD的进展具有重要意义。过度内质网应激(ERS)是IBD发病机制的一个标志，导致肠上皮细胞死亡，从而破坏上皮完整性。一些FDA批准的降低ERS的药物，如牛磺酸脱氧胆酸盐和4-苯基丁酸盐，已被用于IBD的治疗。然而，这些ERS抑制剂的实际治疗效果并不理想。这可能是因为过度激活的结肠免疫细胞产生炎症介质，持续触发肠上皮中的内质网压力。然而，在结肠炎微环境中内质网压力的调控机制仍然不甚明朗。

本文报道了甘露糖可以改善结肠炎的发展和促进结肠炎的恢复。机制层面，研究发现巨噬细胞分泌的炎症细胞因子，尤其是TNF-α，可诱导IECs的病理性ERS。一方面，甘露糖维持蛋白质N-糖基化抑制了这种应激，通过保护上皮细胞的完整性，减少结肠巨噬细胞的炎症激活。另一方面，甘露糖通过降低巨噬细胞中3-磷酸甘油醛水平，从而促进GAPDH与TNF-α mRNA的结合，抑制TNF-α mRNA的翻译。因此，甘露糖代谢阻止了TNF-α介导的IECs和肠道巨噬细胞之间的致病交叉作用，从而使肠道中异常的免疫代谢正常化。

为了进一步探究甘露糖代谢与临床的病理相关性，本研究通过临床数据的生信分析发现，IBD患者和健康人群相比在肠粘膜中甘露糖代谢相关酶有显著差异，提示炎症性肠病患者结肠粘膜中的甘露糖代谢失调。通过分析单细胞测序数据集，发现两种调控甘露糖代谢通量的两种关键酶，磷酸甘露糖变位酶2（PMM2）上调主要发生在肠上皮细胞簇中，这表明IEC需要高PMM2表达来缓解内质网压力。另一方面，在免疫细胞簇中观察到磷酸甘露糖异构酶（MPI）下调，这可能表明巨噬细胞等固有层免疫细胞需要下调糖酵解来抑制其炎症激活。最后研究发现，一种临床批准药物依帕司他可激活PMM2活性，进一步加强甘露糖治疗效果，揭示了“老药新用”的潜能。

浙江大学基础医学院博士生胡紫薇和浙江大学医学院附属邵逸夫医院副研究员肖鹏为论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院柯越海教授，浙江大学医学院附属邵逸夫医院曹倩教授，肖鹏副研究员为共同通讯作者。研究获得了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金的资助。