由钩端螺旋体（Leptospira）感染引起的钩端螺旋体病（leptospirosis）是全球流行的人兽共患传染病（zoonotic infectious diseases），但其致病机制迄今未完全明了。严杰课题组连续在《eLife》（IF2018=7.616）、《EBioMedicine》（IF2018=6.187）和《Emerging Microbes & Infection》（IF2018=6.032）发表论文，揭示了钩端螺旋体感染后宿主内生存、诱导巨噬细胞凋亡和肺出血、跨细胞转运播散的分子机制。在《eLife》（2019）发表的论文发现，钩端螺旋体感染后迅速侵入血流，通过CAV-ITGB1- PI3K/FAK-MF途径介导的细胞内吞进入血管内皮、肾上皮和成纤维细胞形成不与溶酶体融合的吞噬泡，招募细胞内吞循环系统（RES）／囊泡转运系统（VTS）中Rab5/11、Sec15/3、VAMP2和SYN1蛋白依次形成循环内体、出胞复合体和膜融合复合体，经FAK-MF/MT途径出胞，实现穿越血管播散至肺、肝、肾组织以及穿越肾小管上皮进入尿液污染环境，但与感染巨噬细胞结局不同，此过程中钩端螺旋体与感染细胞均存活。在《EBioMedicine》（2018）发表的论文发现，钩端螺旋体LB054/055基因产物具有与人凝血因子vWF中与血小板表面受体GPIbα结合A区类似的结构域，其表达产物可与vWF竞争性结合血小板，导致血小板聚集障碍，引起致死性肺弥漫性出血。在《Emerging Microbes & Infection》（2018）的论文发现，钩端螺旋体LB047基因表达的外膜蛋白（OMP047）能与巨噬细胞FasL高亲和力结合，通过Fas/FasL-caspase-8/-3途径引起巨噬细胞凋亡；问号钩端螺旋体脂多糖（LPS）可激活巨噬细胞JNK和p38MAPK信号通路，通过c-Jun和ATF2转录因子上调FasL表达和膜转位，与OMP047共同诱导巨噬细胞凋亡。在《Emerging Microbes & Infection》（2017）的论文发现，钩端螺旋体感染巨噬细胞后出现主要大量蛋白变性，主要涉及核糖体、鞭毛、二元信号传导系统和跨膜转运系统；钩端螺旋体HslUV操纵子基因分别表达AAA+伴侣和Ntn肽酶，以5:1的组合形成伴侣-肽酶复合物水解变性蛋白，维持钩端螺旋体在宿主体内生存与感染，敲除HslUV操纵子导致钩端螺旋体致病能力显著下降。上述研究不仅深入阐明了钩端螺旋体致病机制，同时钩端螺旋体跨细胞转运、Fas样蛋白诱导巨噬细胞凋亡和变性蛋白酶解系统也可为其他病原菌致病机制研究提供借鉴。
