2020年3月5日，浙江大学基础医学院汪洌教授课题组在cellular & molecular immunology线上发表通讯稿“The DDB1-DCAF2 complex is essential for B cell development because it regulates cell cycle progression”。该研究阐述了DDB1-DCAF2复合物在早期pro-B细胞中调控细胞周期相关蛋白从而影响B细胞发育过程。

B淋巴细胞是体液免疫的重要执行者，在骨髓中由CLP经历prepro-B、pro-B、pre-B和immature B阶段发育为成熟B细胞。DDB1最早是在DNA损伤结合蛋白复合物中被发现的，后续研究中发现其参与形成CRL4E3泛素连接酶。DDB1在B细胞前体pro-B和pre-B中有较高表达，造血系统缺失DDB1会导致骨髓功能衰竭，B细胞分化也受到抑制，但DDB1在B细胞发育过程中的作用机制还不明确。汪洌教授课题组通过构建DDB1在B细胞中特异性敲除的小鼠来研究DDB1在B细胞发育中的功能及其机制。该研究发现DDB1缺失后B细胞发育阻滞在pro-B细胞阶段导致小鼠外周缺乏成熟的B细胞及各种免疫球蛋白。进一步研究DDB1缺陷pro-B发育异常的原因，发现pro-B细胞发生G2/M期阻滞，并且这种阻滞是由于CHK1、P21等异常积累引起的。在CRL4这个E3泛素连接酶复合物中，DDB1起着一个接头蛋白的作用，负责招募不同的DCAF（DDB1-CUL4 associating factor），再由DCAF识别特异性底物并对其进行泛素化。DCAF2被报道参与CHK1和P21的降解，DCAF2的缺失会导致这两种蛋白异常降解受阻，细胞出现G2/M期阻滞。课题组通过质谱也证明了DDB1在pro-B中可以与DCAF2相互作用，并且DCAF2条件性敲除小鼠也出现了和DDB1缺陷相似的表型：B细胞发育阻滞在pro-B阶段，pro-B细胞中CHK1和P21蛋白水平显著上调。该研究阐述了DDB1通过招募DCAF2介导周期相关蛋白降解从而保证B细胞的正常发育过程，丰富了泛素化调控B细胞发育的研究内容。

该课题主要由博士研究生薛忠慧和郭婧完成，并得到了上海科技大学生命科学学院仓勇教授、浙江大学生命科学研究院范衡宇教授、浙江大学血液学研究所钱文斌教授的支持和帮助。本项目受到国家自然科学基金面上项目、重点项目的资助。

图1：DDB1-DCAF2通过调控细胞周期相关蛋白影响早期B细胞发育。

原文链接：http://dx.doi.org/10.1038/s41423-020-0390-2

汪洌教授个人主页链接：https://person.zju.edu.cn/wanglie