2023年1月25日，浙江大学基础医学院/良渚实验室王青青课题组在《Cellular & Molecular Immunology》在线发表“FXYD3 enhances IL-17A signaling to promote psoriasis by competitively binding TRAF3 in keratinocytes”研究论文，揭示皮肤角质形成细胞中的FXYD3分子受到IL-17信号的正向调控，并可通过促进IL-17信号形成放大炎症的正反馈，加剧银屑病进程。本研究发现了钠钾泵调节蛋白FXYD3在皮肤免疫稳态中的作用，并为银屑病治疗提供新的潜在靶点。

银屑病（psoriasis）俗称“牛皮癣”，是一种常见的慢性皮肤炎症性疾病，表皮的角质形成细胞与免疫细胞的互作是疾病进展的重要因素。白细胞介素17A（IL-17A）作为银屑病中关键的致炎因子，促进角质形成细胞产生炎症因子、趋化因子和抗菌肽，招募T细胞和中性粒细胞浸润至炎症部位。但是，IL-17A调控角质形成细胞促进炎症的分子机制仍待阐明。

FXYD3属于FXYD蛋白家族成员，是钠钾ATP酶β亚基的调节蛋白，在多种类型肿瘤如乳腺癌、前列腺癌中异常表达。王青青课题组之前的研究揭示，FXYD3能促进雌激素受体阳性的乳腺癌干细胞的维持和对他莫昔芬的耐药。有趣的是，课题组分析银屑病患者的临床样本发现，银屑病皮损部位FXYD3表达水平明显升高。经anti-TNF和anti-IL-17R等抗体类药物治疗的银屑病患者，其表皮细胞中FXYD3水平显著下调，提示FXYD3可能在银屑病进展中发挥重要作用。

课题组进一步利用咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型，发现表皮细胞特异性敲除FXYD3的小鼠皮肤中，炎症因子IL-6、IL-1β和趋化因子CXCL1、CCL20等显著减少，组织中免疫细胞浸润明显下降，疾病表型显著缓解。既往研究报道，TRAF3是IL-17信号中的负调控分子。本研究中课题组发现FXYD3能与IL-17R竞争性结合TRAF3，促进角质形成细胞中IL-17R-ACT1复合物形成，增强IL-17信号和下游NF-κB和MAPK信号激活。另一方面，IL-17A和TNF-α等能显著诱导FXYD3的表达上调，促进FXYD3与TRAF3结合，形成炎症的正反馈环路，加重银屑病进程。本研究的结果提示，FXYD3是角质形成细胞中IL-17A信号通路的关键调控蛋白，在皮肤炎症时异常高表达，靶向FXYD3可能是银屑病干预的潜在新策略。

本研究的分子机制模式图

浙江大学基础医学院免疫学系2018级博士生杨文娟、生理学系2022级博士生何茹琨和浙大二院曲昊副主任医师为本文共同第一作者。浙江大学基础医学院王青青教授、来利华副教授和夏梦副研究员为共同通讯作者。本研究得到上海交通大学王宏林教授、华东师范大学赖玉平教授、浙江大学满孝勇教授、王晓健教授和林文龙副教授支持与帮助，受到国家自然科学基金等资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-00973-7