在心脏中，KCNQ1与辅助亚基KCNE1形成慢延迟整流型电流，它对于心脏动作电位的复极化非常重要。KCNQ1的功能缺失突变会诱导长QT综合征1（LQT1），导致危及生命的心律失常。LQT1是长QT综合征的一个常见的亚型，约占临床案例的30-35%。临床研究已经确定了数百种可导致LQT1的KCNQ1变体，因此KCNQ1通道对维持心律方面至关重要，并且已被证实是抗心律失常的潜在治疗靶点。

 2022年11月4日，浙江大学基础医学院郭江涛课题组、澳门科技大学侯盼盼课题组和浙江大学基础医学院杨巍课题组在《PNAS》上合作发表了题为“Structural mechanisms for the activation of human cardiac KCNQ1 channel by electro-mechanical coupling enhancers”的研究论文，报道了人源KCNQ1-CaM复合物在apo状态、激动剂ML277结合状态、以及ML277和PIP2同时结合状态的4个高分辨率冷冻电镜结构，揭示了配体激活KCNQ1通道的分子机制。

 在结合ML277的KCNQ1-CaM结构（KCNQ1-CaM_ML277）中，ML277结合在S4-S5 linker、S5以及相邻亚基的S5和S6形成的疏水口袋中。对比apo状态的结构可以发现，ML277直接引起S4-S5 linker的向上移动和S6的向外旋转和移动，导致通道开放（图1A-E）。与之前报道的KCNQ1的开放态的结构不同，ML277激活KCNQ1并不影响C端结构域（CTD）的构象。

 在激动剂ML277和膜脂分子PIP2同时结合的条件下，研究人员捕获到了两种不同的开放态的KCNQ1-CaM的结构（KCNQ1-CaM_ML277-PIP2-A和KCNQ1-CaM_ML277-PIP2-B）。其中KCNQ1-CaMML277-PIP2-A与单独结合ML277的结构类似，而KCNQ1-CaM_ML277-PIP2-B的C端结构域和CaM发生了较大的结构重排（图1F）。比较这两个结构，研究人员推测，在电压感受结构域VSD被激活时，结合在VSD和孔道结构域PD之间的PIP2发生扰动，破坏了VSD和CaM的互作，导致KCNQ1的CTD和CaM发生结构重排，形成更为稳定的构象，从而激活通道（图1G-H）。

图1. 电压门控钾离子通道KCNQ1-CaM的结构

A. KCNQ1-CaM_ML277的密度图

B. ML277诱导S4-S5 linker向上移动

C. KCNQ1-CaM_apo和KCNQ1-CaM_ML277中VSD的结构差异的俯视图

D. KCNQ1-CaM_apo和KCNQ1-CaM_ML277中PD的结构差异的侧视图

E. KCNQ1-CaM_apo和KCNQ1-CaM_ML277中阀门的结构差异的侧视图

F. KCNQ1-CaM_ML277-PIP2-B的整体结构和PIP2结合位点的放大视图

G. KCNQ1-CaM_ML277-PIP2-A和KCNQ1-CaM_ML277-PIP2-B中CTD和CaM的不同结构排列

H. KCNQ1-CaM_ML277-PIP2-A和KCNQ1-CaM_ML277-PIP2-B中HA、HB和HC螺旋的结构比较

 本研究解析了人源KCNQ1-CaM通道在apo以及ML277和PIP2结合状态下的高分辨率结构，揭示了ML277和PIP2激活KCNQ1通道的分子机制，并为开发抗心律失常的新疗法开辟了新路径。

 浙江大学基础医学院博士生马德敏和澳门科技大学钟玲为论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院郭江涛、澳门科技大学侯盼盼和浙江大学基础医学院杨巍为共同通讯作者。本研究的电镜数据收集得到浙江大学冷冻电镜中心的大力支持。本研究受科技部、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中央高校基本科研专项资金的资助。

 原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207067119