E3泛素连接酶FBXW7调控肠道
巨噬细胞促进炎症性肠病的机制研究
作者姓名：何 佳
指导老师：王青青
所属学院：医学院
一级学科：基础医学
博士论文简介
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一类慢性、复发性、肠道功能紊乱的炎性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC），缺乏有效治疗手段。巨噬细胞作为肠道固有层中关键的天然免疫细胞群体，在IBD发生发展中发挥重要作用，但肠道巨噬细胞功能的调控机制仍不清晰。本篇学位论文的研究揭示了E3泛素酶FBXW7调控肠道炎性微环境巨噬细胞的新功能：IBD肠道组织的单核巨噬细胞高表达FBXW7，髓系FBXW7缺失可减少促炎型巨噬细胞浸润，减轻小鼠肠道炎症。同时阐明了FBXW7发挥调控的分子机制：定居型巨噬细胞FBXW7通过K48泛素化降解 EZH2，以表观调控方式促进趋化因子CCL2/7表达，招募促炎型巨噬细胞并促进肠炎进展。在此基础上，提出靶向巨噬细胞FBXW7/EZH2/CCL2/7通路有可能成为治疗IBD的潜在策略。研究结果丰富了对肠道炎性微环境巨噬细胞亚群的天然免疫应答动态精细调控机制的认识，并为IBD治疗提供新的启示。
导师说
本实验室2017级博士生何佳同学的博士学位论文获得2021年度“浙江大学优秀博士论文”荣誉，看到她的努力得到很好的认可，我感到十分欣慰，回顾整个论文完成的过程，我想以下几点很重要：
坚定信念不放弃
在研究实施和完成论文的过程中遇到不少的困难，她能够正确面对，并持之以恒，解决一个又一个的难题，是取得圆满结果的关键。
师生无障碍沟通
她总是保持着非常积极的态度，师生之间形成了定期讨论和随时沟通的机制，提升了发现和解决问题的能力，保证工作高效推进。
论文的精修细改
好文章是改出来的，动笔改、抠细节、反复看的过程，很好地提升了她的写作和表达水平，在学位论文盲评中获得5A的满意结果。
博士生涯的学习训练过程，让我欣喜地看到何佳博士的成长，相信这段宝贵的经历能在未来的工作生活中继续给予她力量与启发。
作者说
时隔一年再次回忆自己完成学位论文的全部过程，内心依然很激动澎湃。从最初对科研的茫然到逐渐进入状态，一路走来倾注其中的心血与汗水，交织成难忘的回忆，化作我对恩师深深的感激和对浙大浓浓的情谊。
纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行
导师常说做研究要紧跟时代步伐，关注领域的前沿热点和难点，并努力付诸行动，解决关键问题。主要组织器官的区域免疫特性是当时免疫学研究的前沿领域，而且多数“非免疫”组织器官的区域免疫特性及其疾病机理、循环免疫系统与组织器官区域免疫特性形成的关系均缺乏系统研究。我们从炎症性肠病的疾病模型入手，探究E3泛素酶FBXW7是否参与调控炎症性肠病的局部区域免疫异常，并对其介导天然免疫的机制和细胞分子调控网络进行了研究。在课题推进和论文撰写的过程中，王老师会定期和我讨论并给予指导，仔细传授她对于区域免疫特性的看法及思考过程，培养我的科研思维，并在实验进展困难时给我心里上的支持与支撑，鼓励我要脚踏实地，做好当下的事情。
片言可以明百意, 坐驰可以役万里
导师秉持严谨的科研态度，重点强调科研论文写作的必备要素，要兼具创新性、科学性、准确性和规范性，保证论文的观点明确、用词准确、重点突出、语言简练。在论文修改过程中，王老师会亲自上手修改我的论文，为我理解和落实修改意见提供了很好的范例，可以说我从导师亲手修改的稿子上收获非常大。论文经过很多次版本的修改，内容上避免重复冗余，思路上条理清晰，语句更为凝练准确，整体质量有了显著提升，也让我深刻感受到，好的表达能力和写作能力需要大量的知识储备和长期的练习，我们应该抓住每次输出内容的机会，大量积累素材、仔细推敲内容，认真润色语句，才能提升自我发展潜力。
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索
博士论文的完成伴随着学生生涯的结束，科研之路或漫长枯燥，或其乐无穷，希望每一位学子在自己的研究生求学生涯中都能感受到探索的乐趣和力量，终身学习，不虚此行。让我们的青春在创新创造中闪光，刻苦努力，勇往直前！
学术成果
何佳同学的博士学位论文《E3泛素连接酶FBXW7调控肠道巨噬细胞促进炎症性肠病的机制研究》，揭示了E3泛素连接酶FBXW7调控肠道炎症组织巨噬细胞的新功能，于2019年在《The Journal of Clinical Investigation》发表了题为“Fbxw7 increases CCL2/7 in CX3CR1himacrophages to promoteintestinalﾠinflammation”的研究论文，研究结果为炎症性肠病的诊治提供了新的思路。
论文主要发现
1、克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的病变肠道组织巨噬细胞Fbxw7的表达显著增加。
2、髓系细胞缺失Fbxw7的小鼠表现出肠道炎症明显减轻。
3、髓系细胞特异性缺失Fbxw7的肠炎小鼠在疾病进程中CX3CR1 int 促炎型单核吞噬细胞的聚集显著减少。
4、利用腺相关病毒载体介导Fbxw7敲降治疗，可显著缓解小鼠肠炎进展。
综上，该研究揭示了肠道炎性微环境巨噬细胞Fbxw7通过靶向表观酶EZH2，促进趋化因子CCL2/7产生，招募促炎的巨噬细胞，从而正向调控炎症发生发展，提示FBXW7可能作为炎症性肠病的诊断标志物和潜在治疗靶点。