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王青青课题组在《JCI》发文揭示肠道炎性微环境巨噬细胞功能调控的新机制

编辑: 时间:2019年07月01日 访问次数:894

      北京时间2019年6月27日,浙江大学基础医学院,免疫学研究所王青青课题组在《The Journal of Clinical Investigation》在线发表了“Fbxw7 increases CCL2/7 in CX3CR1hi macrophages to promote intestinal inflammation”论文,揭示了E3泛素连接酶Fbxw7在调控肠道炎症中的新功能,CX3CR1hi巨噬细胞中Fbxw7通过泛素化降解EZH2,以表观调节方式促进趋化因子CCL2/CCL7的分泌,正向调控CX3CR1int炎性细胞的聚集从而加重肠道炎症。论文链接:https://www.jci.org/articles/view/123374

课题组成员

     肠道粘膜中的巨噬细胞,在维持肠道稳态和介导疾病发生发展中具有重要的功能。健康肠道中,CX3CR1hi居住型巨噬细胞主要发挥免疫耐受和维持稳态的作用。炎症状态下,大量Ly6C+单核细胞被招募至肠道局部,成为促炎相关的CX3CR1int pro-inflammatory mononuclear phagocytes(MPH),产生高水平的炎性因子,并活化Th17和固有淋巴细胞,加重炎症。研究肠道受损时巨噬细胞的趋化、聚集、分化的过程是如何被精细调控的,可为阐明肠道炎症性疾病的机制和治疗新策略提供启示。

      E3泛素连接酶Fbxw7是一个重要的抑癌基因,在肠道炎症中的功能并不清楚。王青青课题组发现克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的病变肠道组织巨噬细胞中Fbxw7的表达显著增加。IL-10基因敲除小鼠自发肠炎模型和DSS诱导的小鼠结肠炎模型中,均可观察到固有层巨噬细胞中Fbxw7表达增加。髓系细胞特异性缺失Fbxw7的小鼠表现出肠道炎症明显减轻,且在疾病进程中CX3CR1int促炎型MPH的聚集显著减少。机制研究表明,肠道炎性微环境中CX3CR1hi居住型巨噬细胞内上调的Fbxw7通过介导对EZH2(enhancer of zeste homolog 2)的K48位泛素化降解,降低趋化因子CCL2/CCL7启动子区的H3K27me3修饰水平,促进巨噬细胞分泌CCL2/7,招募炎性单核细胞到肠道局部,从而加剧炎症进展。利用腺相关病毒介导Fbxw7 shRNA治疗肠炎模型小鼠,可显著缓解疾病。

      因此,该研究揭示了肠道炎性微环境巨噬细胞中Fbxw7/EZH2/CCL2/7途径正向调控炎症的发生发展,并提示Fbxw7可能作为炎症性肠病的诊断标志物和潜在治疗靶点。

      浙江大学免疫学研究所2017级博士研究生何佳、宋寅敬博士和硕士研究生李高鹏论文为论文第一作者,王青青教授和来利华副教授为该研究的通讯作者,主要合作者包括浙江大学医学院附属邵逸夫医院曹倩教授、肖鹏博士和姜支农主任以及曹雪涛教授课题组的帮助。该研究得到国家自然科学基金和“973”计划的资助,并得到浙江大学基础医学院创新团队成员的支持和帮助。