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鲁林荣课题组与南大合作在《PNAS》杂志发表论文揭示磷酸酶PP2A及其介导的去磷酸化在维持胸腺T细胞存活过程中的作用

编辑: 时间:2019年06月03日 访问次数:1649

美国科学院院刊PNAS531日在线发表了浙江大学医学院免疫学研究所鲁林荣教授课题组与南京大学高翔教授课题组合作的最新研究成果 “Protein phosphatase 2A has an essential role in promoting thymocyte survival during selection”,该研究揭示了磷酸酶PP2A在调控胸腺T细胞存活和细胞选择中的关键调控作用。

T细胞在胸腺发育的过程中,只有少数细胞表面表达的TCR能与自身MHC-多肽以中低亲和力结合的双阳性(double positive, DPT细胞能存活下来,并进一步发育成单阳性CD4+ CD8+ T细胞,释放到外周发挥免疫保护作用。但这些细胞在接受TCR信号后如何能促使细胞存活的机制尚不完全明了,一般认为TCR激活能通过诱导Bcl-2家族抗凋亡蛋白的表达来维持细胞的存活。我们在研究中意外发现,TCR刺激DP细胞能导致多个细胞凋亡相关蛋白的去磷酸化,同时是蛋白磷酸酶PP2A的潜在底物。提示PP2A在维持DP细胞的存活过程中起调控作用。

课题组随后和南京大学高翔教授课题组合作,构建了在胸腺T细胞中特异性缺失PP2A的条件性基因敲除小鼠,结果发现PP2A敲除后小鼠的胸腺明显变小,胸腺细胞数目也显著降低。PP2A敲除后,DP细胞存活能力受到影响,凋亡明显增加。进一步的机制探究和磷酸化质谱分析结果显示,PP2A缺失细胞中多个与细胞凋亡相关的几个蛋白磷酸化水平明显增加。其中LSP1DAXX等蛋白的磷酸化已知与细胞对凋亡诱导的敏感性相关。因此,本研究揭示了PP2A介导的蛋白去磷酸化在维持胸腺细胞存活及T细胞选择中的关键调控作用。

该研究第一作者为浙江大学免疫学研究所博士生郑明珠和李丹,课题组博士生赵志山、徐琴、金雪潇等同学参与了本项研究。其他合作课题组包括丽水学院吴松泉教授,免疫学研究所汪冽教授,病理与生理学系胡虎教授,生物化学及分子生物学学系周以侹教授。本文的通讯作者为鲁林荣教授和南京大学模式生物研究所的高翔教授。此项研究得到了国家自然科学基金的支持。


论文链接: https://www.pnas.org/content/early/2019/05/30/1821116116

鲁林荣课题组网址: https://person.zju.edu.cn/llr