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曹雪涛课题组在Nature Immunology报道新型长链非编码RNA并揭示其抗病毒天然免疫调控机制

编辑: 时间:2019年04月30日 访问次数:3116

近日,浙江大学基础医学院免疫研究所曹雪涛院士课题组在《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志在线发表研究论文“The long noncoding RNA Lnczc3h7a promotes TRIM25-mediated RIG-I antiviral innate immune response”。该论文报道了课题组发现和鉴定的一种称为Lnczc3h7a的新型长链非编码RNA(lncRNA),该研究阐明了其正向调控RNA病毒诱导的RIG-I信号通路的分子机制,拓宽了人们对于自身RNA维持机体免疫平衡的认识。

模式识别受体是天然免疫识别病原体的基础。RIG-I作为细胞浆中的RNA受体,通过识别病毒RNA,触发下游信号通路进而激活天然免疫反应。E3泛素连接酶TRIM25介导的RIG-I CARD结构域的K63泛素化是目前已知的RIG-I活化并激活下游信号通路最重要的修饰。TRIM25是一个RNA结合蛋白,其RNA结合能力对于TRIM25的泛素连接酶活性,定位以及抗病毒能力至关重要。近年来大量研究表明,lncRNA通过多种机制调控免疫细胞分化发育、天然免疫反应以及炎症性自身免疫病等。然而目前关于lncRNA结合TRIM25调控RIG-I天然免疫信号通路的研究尚未见报道。

在本研究中作者通过RIP-Seq结合siRNAs筛选,发现一条新的lncRNALnczc3h7a结合TRIM25,并且显著抑制VSV所诱导的Ifnb1的表达。随后作者分别通过siRNA干扰、Lnczc3h7a缺失型RAW264.7细胞系以及Lnczc3h7a缺陷型小鼠三个水平确定了Lnczc3h7a体外、体内都正向调控RNA病毒所诱导的RIG-I抗病毒信号通路,增强抗病毒天然免疫反应。然后作者发现Lnczc3h7a通过308&311位点附近的序列结合TRIM25的SPRY结构域,通过332位点附近的序列结合RIG-I的helicase结构域,以分子脚手架的方式直接促进TRIM25和RIG-I的结合,从而增强TRIM25对RIG-I的K63泛素化。并且Lnczc3h7a只能在病毒感染后才和病毒RNA结合、结构打开的RIG-I寡聚体结合,这种结合既不会影响病毒RNA和RIG-I的结合,也不会激活helicase上的ATP酶活性。表明Lnczc3h7a结合RIG-I的方式和病毒RNA结合RIG-I的方式并不相同,不会诱导RIG-I活化从而激活下游信号通路。

本研究结果揭示了天然免疫中lncRNA的一个新的调控机制。此外,研究进一步证明,不同于非我RNA诱导RIG-I活化激活下游天然免疫信号通路,作为自身RNA的Lnczc3h7a结合RIG-I之后不会激活RIG-I产生免疫反应。对于Lnczc3h7a与RIG-I结合机制的研究,拓宽了人们对于自身RNA维持机体免疫平衡的认识,为自身免疫性疾病的机制研究与防治策略提供了一个新的潜在靶点。

该工作由浙江大学基础医学院曹雪涛院士课题组完成,基础医学院免疫学研究所博士生林虹羽是论文的第一作者。该研究得到国家自然科学基金项目等的资助。