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冯友军课题组在Communications Biology期刊发表论文

编辑: 陈晗 时间:2019年03月28日 访问次数:2916

近日, 浙大医学院微生物学系冯友军课题组(https://person.zju.edu.cn/fyj)在粘菌素耐药机制方面取得又一进展。以浙江大学基础医学院为第一单位/冯友军博士为唯一通讯作者在Communications Biology发表题为“Action and mechanism of the colistin resistance enzyme MCR-4”的研究长文(https://www.nature.com/articles/s42003-018-0278-1)。

细菌耐药系全球性的公共卫生问题,其中发展中国家(包括印度和中国)已发展成为重灾区。鉴于细菌耐药问题的严重性,包括2016年G20杭州峰会在内的多家国际组织都相继提出“旨在抑制细菌耐药问题”的全球行动计划。粘菌素是一类阳离子型环状抗菌肽,乃临床上(特别是ICU病房)重症患者术后抵御超级细菌(即多重耐药革兰氏阴性细菌)感染的“最后一道防线”类抗生素。然而,自2016年首次在中国华南发现质粒介导的粘菌素耐药基因MCR-1以来,该MCR耐药基因家族的新成员就不断涌现,并有全球蔓延之势。鉴于MCR粘菌素耐药的可转移性与全球性,由此给公共卫生和人类健康构成了潜在威胁(Trends Microbiol, 2018)。由于粘菌素(堪称“最后一根救命稻草”)的临床价值面临严重挑战,故而MCR的凸现不仅在全社会引起了剧烈讨论,而且在学术界掀起了一股研究热潮。

面对“细菌耐药性”这一国家战略需求,瞄准学术“耐药分子机理”这一国际前沿,冯友军课题组较早参与了“MCR耐药”这一国际竞争趋于白热化的新兴研究领域。通过与国内外多家优势科研单位通力协作,该团队不断攻坚克难,取得了卓有成效的研究成绩:1)阐明了粘菌素耐药MCR-1水平转移的播散规律和耐药基础 (PLoS Pathogens, 2016 & mBio, 2016);2)揭示了MCR-2耐药的遗传特征和生化机制 (mBio, 2017),并指出了mcr-1耐药基因的复杂播散规律(Microbiome, 2017);3)提出了自然环境中的EptA固有粘菌素耐药与MCR-1/2可转移性粘菌素耐药的功能性趋同机制(JBC, 2018 & mBio, 2018);4)发现了MCR-1/2的天然存储库和前体基因ICR-Mo (PLoS Genet, 2018), 并较为系统地报道了一类不同于MCR-1/2的新亚型MCR-3的基因组流行病学 (EBioMedicine, 2018)。在此研究基础上,该团队新近又报道了MCR家族又一崭新成员MCR-4的遗传进化和耐药机理。系统进化分析提示MCR-4很可能起源于海洋希瓦氏菌的一个无功能的前体,并通过通过渐进式进化路径获得其表型耐药能力。跨膜互换研究显示MCR-4的两个功能域(跨膜结构域和催化结构域)与MCR-1/3的对应结构模体表现出功能的排他性。这暗示MCR-4与MCR-1和MCR-3进化上存在着较远的亲缘关系。令人惊讶的是,结构和功能研究证明MCR-4进化出了一个类似MCR-1的PE脂质底物识别的“孔穴”,同时共享了一套相似的“乒乓反应”催化机制。生理性检测亦发现MCR-4可缓解粘菌素压力所引发的胞内活性氧(ROS)积累。上述研究结果有力支持了 “MCR家族成员尽管进化上多元,但耐药机制展现出功能性趋同” 这一学术新假说!

该研究通过探明MCR-4的起源和耐药机理,进一步丰富了MCR耐药的理论。与此同时,该研究成果亦为逆转粘菌素耐药的新靶点发掘提供新思路!本研究得到了国家自然科学基金重点项目(31830001)和国家重点研发计划(2017YFD0500202)的联合资助!


图1:MCR-4乃不同于MCR-1/2与MCR-3的MCR家族新成员



图2:MCR-4获得表型耐药的“渐进式进化”工作模型