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我院冯友军教授课题组在《FASEB J》发表论文

编辑: 陈晗 时间:2019年03月27日 访问次数:1885

        近日,我院微生物学系教授冯友军博士课题组(https://person.zju.edu.cn/fyj)在人畜共患病原体--猪链球菌的感染机制方面取得进展。以浙江大学医学院为第一单位,冯友军教授为唯一通讯作者的文章“Functional definition of NrtR, a remnant regulator of NAD+ homeostasis in the zoonotic pathogen Streptococcus suis”在经典生物化学与分子生物学期刊The FASEB Journal(IF:5.595)在线发表(https://www.fasebj.org/doi/10.1096/fj.201802179RR)这是继2016年揭示二型猪链球菌(SS2)的毒力岛89K PAI的播散机制(EID,2016)以来,在微生物基础性辅酶的代谢调控网络参与致病机制的探索研究上又一重要进展。

NAD+在细菌氧化还原反应过程中扮演重要的角色,乃基础代谢活动中不可或缺的辅酶因子。然而,关于SS2NAD+合成/补救途径及其在细菌感染过程的功能仍知之甚少。通过对SS2全基因组分析,提出其NAD+补救途径是由nadR-pnuC-nrtR 操纵子编码,并且该补救途径很可能受一类新型转录调控因子NrtRNudix-related transcriptional regulator)负向调控。该链球菌NrtR调控因子(SsNrtR)系一个具有典型的双结构域蛋白:1)即NNudix水解酶结构模体;2C端“螺旋-转角-螺旋”(HTH)的DNA结合结构域。进一步的生化实验显示,猪链球菌的天然NrtR丧失Nudix 水解酶活性,但是当其第92位赖氨酸回复突变成谷氨酸时可部分恢复该酶学功能。尽管NrtR丢失了水解酶活性,但依旧保留了与靶基因DNA的结合能力。EMSA实验证实了NAD+补救途径下游产物ADP-riboseSsNrtR的抑制性配体小分子。系统进化树分析提示:NrtR蛋白家族在其漫长进化过程中,SsNrtR由于某种未知的选择压力,通过其催化结构域的E92K点突变进而丢失其冗余的酶学活力,最终只保留其对靶基因的调控能力。这进化机制的生物学意义很可能是为了使SsNrtR更有利于调控NAD+补救途径来确保细菌体内NAD+水平的动态平衡,进而提高其自身的生存/感染能力。基因敲除实验亦证实NAD+水平的SsNrtR控制对于细菌生物被膜的产生以及小鼠感染能力的维系发挥了积极作用。

该研究的成功实施不仅丰富了我们对SS2这一条件致病菌的NAD+合成及补救途径的认识,而且揭示了该途径特异性的新调控因子NrtR的生物学功能。这为后续SS2的抗菌药物的新靶点发掘奠定理论基础乃至药物研发提供新思路。该研究获得了国家自然科学基金面上项目(81772142),科技部重点研发项目(2017YFD0500202)和国家自然科学基金重点项目(31830001)的联合资助。

1:猪链球菌NAD+的补救途径及其NrtR所介导的代谢调控模型