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徐晗教授团队在《Neuron》发文揭示社交恐惧的神经环路机制

编辑: 陈晗 时间:2019年03月19日 访问次数:1414

      2019年3月18日,浙江大学基础医学院/医学院附属第二医院神经科学研究中心徐晗教授团队在神经科学国际著名学术期刊《Neuron》在线发表题为“A Disinhibitory Microcircuit Mediates Conditioned Social Fear in the Prefrontal Cortex”的研究长文,首次揭示前额叶皮层调控社交恐惧的神经环路机制。

徐晗课题组成员

      社交恐惧症,又称社交焦虑障碍,是一种十分常见的精神疾病,其发生机制不甚清楚,且目前尚无令人满意的疗法。此外,社交恐惧也是众多神经精神疾病的一个高度共有病征。社交恐惧症严重影响患者的日常生活和工作,给他们的身心健康造成极大的危害,同时给患者家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。为了解析社交恐惧症背后的神经机制,徐晗教授团队利用小鼠模型,结合在体电生理记录、钙信号光纤记录、光遗传学、药理遗传学和动物行为学等一系列先进的实验方法,发现了前额叶皮层一条新的去抑制性神经环路介导小鼠的社交恐惧行为。

条件性社交恐惧小鼠模型的构建

     理想的动物模型在神经精神疾病的病理机制研究中发挥着十分重要的作用。运用巴甫洛夫条件反射的原理,徐晗课题组首先自主研发了一套小鼠条件性社交恐惧造模系统。经历过社交恐惧条件化的小鼠对同类小鼠表现出强烈、持续的社交恐惧和社交回避反应。此外,和传统的社交恐惧模型相比,该条件性社交恐惧模型的优点是恐惧小鼠不伴有广泛性焦虑和抑郁样行为,因此是研究社交恐惧神经机制的合适动物模型。

前额叶皮层调控社交恐惧表达

     运用条件性社交恐惧小鼠模型,他们发现当实验小鼠经历社交恐惧表达后前额叶皮层有大量c-fos激活,而用药理学方法失活前额叶皮层则大大降低小鼠的社交恐惧程度,表明前额叶皮层直接调控社交恐惧的表达。前额叶皮层由许多不同类型的神经元组成,参与动物和人类的高级情感调控,发挥着大脑“司令部”的作用。那么当社交恐惧发生时,前额叶皮层不同类型的神经元的活动是什么样的呢?他们采用在体多通道电生理记录,发现当社交恐惧发生时前额叶皮层表达小清蛋白(parvalbumin, PV)的抑制性神经元的动作电位发放活动显著下降,而兴奋性神经元的活动显著升高。进一步的药理遗传学实验证明PV神经元的活性下降以及兴奋性神经元的活性增加导致了小鼠社交恐惧的表达。

去抑制性神经微环路介导社交恐惧行为

     令人好奇的是社交恐惧发生时,PV神经元的发放活动为什么会下降?考虑到前额叶皮层其它类型抑制性神经元与PV神经元之间存在突触连接,会不会是这些神经元活动升高从而抑制了PV神经元呢?带着这个猜想,他们采用钙信号光纤记录技术检测了其它类型抑制性神经元的活动情况。有意思的是,他们发现在社交恐惧发生时表达生长抑素(somatostatin, SST)的抑制性神经元活动水平显著升高,而表达舒血管肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)的抑制性神经元的活动却没有变化。接下来,他们运用一系列的药理遗传学实验证实前额叶皮层SST神经元活动的升高抑制了PV神经元的活动,从而使得兴奋性神经元的活性增强,进而导致了社交恐惧行为的发生。


前额叶皮层SST→PV→Pyr去抑制性神经微环路介导小鼠社交恐惧行为

       据悉,《Neuron》期刊审稿专家对这项研究给予了很高的评价:“这是一项非常有趣而且重要的研究工作”、“有趣的工作并且有令人兴奋的新发现”。徐晗教授表示将带领研究团队针对社交恐惧症的神经机制继续开展更加深入的系统性研究,为临床上开发更加精准有效的治疗方法提供理论支持。

       研究生许海峰、刘玲、田园园和讲师汪军博士为该论文共同第一作者,徐晗教授为该论文唯一通讯作者。该研究工作得到了浙江大学段树民院士、上海交通大学徐天乐教授和复旦大学何苗教授的大力帮助。感谢中组部千人计划青年项目、科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金委重大研究计划培育项目、国家自然科学基金委面上项目、以及浙江省自然科学基金委杰出青年项目等的资助。