研究进展

当前位置 : 首页 > 研究 > 研究进展

张进课题组在《Cell Stem Cell》上发表论坛文章

编辑: 徐快 时间:2017年09月11日 访问次数:836

     近日,浙江大学医学院干细胞与再生医学中心张进课题组在国际干细胞知名学术期刊《Cell Stem Cell》(IF=23.394)上发表题为 “Combining hiPSCs and Human Genetics: Major Applications in Drug Development” 的论坛文章。

该文章阐述了借助干细胞模型和人类遗传学数据的结合来支持新药研发的过程。文章由来自浙江大学、斯坦福大学、梅奥医学中心、墨尔本大学和美国安进公司的从事干细胞和基因组学研究与转化的研究人员共同撰写。文章首要通讯作者是张进研究员。

hiPSC (human induced pluripotent stem cells)由于其能够分化成为多种细胞的潜能,已经成为疾病模型建立、疾病机制研究、和病人特异性药物功效、药代动力学、毒理检测的重要工具。另一方面,以全基因组测序和GWAS(Genome-wide association studies) 分析为基础的人类遗传学已经找到了数以万计的与人类疾病相关联的变异 (variant),这些变异的发现对解释复杂疾病(包括心血管代谢疾病和神经退行性疾病)的发生机理、新药靶点的确认都具有潜在的重要作用。其中的一部分稀有的在蛋白质编码区或者基因表达调控区的变异最有可能是具有功能和具有致病性的,然而由于其发生频率很低,甚至是族群特异性的,导致这些在统计学上显著性比较低的变异无法像传统GWAS的方法一样在其他族群得到验证。

运用hiPSC干细胞模型和CRISPR基因编辑手段使得我们能够更加深入的解析基于关联分析的GWAS的结果。通过编辑变异位点而得到的isogenic lines能够充分证明此变异对于疾病的致病性,而不仅仅是相关性。这将为解读人类基因组数据、发现新药靶点提供有力的证据。

文章也系统的评论了这一手段面临的挑战和尚未解决的问题,包括低外显率(penetrance) 的变异,多基因复杂疾病低效应(effect size)的变异, 基因编辑在multiplex editing上的挑战,以及干细胞分化细胞能否具备生理病理特性和环境因素留下的表观遗传印记等等。文章也提出了一些新药研发应用中的可能解决方案,包括在人类遗传学信息完整的情况下使用以靶点为中心的逆向药理学,以及运用单细胞测序技术进行遗传筛选寻找新药靶点。

图一:干细胞模型与人类遗传学相结合推动新药研发。

 

 

图二:基于人类遗传学和干细胞模型的逆向药理学原文。

原文链接:http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(17)30291-6