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来茂德/张红河教授课题组在《Advanced Science》在线发表论文揭示GLTSCR1通过与BRD4相互作用负向调控癌基因的转录延伸抑制结直肠癌的转移

编辑: 严燕蓉 时间:2019年10月31日 访问次数:1607

    浙江大学医学院病理学与病理生理学系来茂德教授和张红河教授作为通讯作者在Advanced Science(IF:15.804)杂志上在线发表了题为GLTSCR1 Negatively Regulates BRD4-Dependent Transcription Elongation and Inhibits CRC Metastasis(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201901114)的研究论文,揭示了GLTSCR1通过与BRD4蛋白相互结合调控基因转录延伸的分子机制,从而为结直肠癌的靶向治疗提供新的思路。

    高频微卫星不稳定(MSI-H)的癌症与微卫星稳定(MSS)的癌症相比,具有其典型的癌症突变谱。微卫星不稳定的结直肠癌往往在基因的微卫星位点极易出现较高频率的移码突变。该研究通过探究微卫星不稳定的结直肠癌的特异性移码突变谱,发现了GLTSCR1基因的第六个外显子上存在一个由八个胞嘧啶串联重复的微卫星位点(C8),而且GLTSCR1 C8位点的移码突变仅发生在微卫星不稳定的结直肠癌中,并且该位点的移码突变导致了GLTSCR1所编码的蛋白提前终止编码产生两种不同类型的截短蛋白。野生型的GLTSCR1可以抑制结直肠癌的转移,GLTSCR1突变或者表达降低可以作为结直肠癌的独立的标志物。野生型GLTSCR1羧基端1161-1361位点可以与BRD4的BDs和PDID结构域结合形成复合物共同结合在基因的转录起始位点附近,通过负性调节癌基因的转录延伸从而抑制结直肠癌的转移。然而GLTSCR1 C8位点的移码突变编码的截短蛋白因为失去与BRD4结合的能力所以无法调控基因转录延伸,从而失去了对结直肠癌转移的抑制作用。最后,课题组发现GLTSCR1可以增强结直肠癌细胞对BET抑制剂的敏感性,GLTSCR1的表达缺失或者表达降低的结直肠癌对BET抑制剂产生一定的耐受性,这为结直肠癌提供了一个新的可操作的治疗靶点。

 

    浙江大学2016级博士生韩丰艳和中国药科大学2016级博士生张蕾为论文的共同第一作者。项目受到国家自然科学基金和111引智计划资助。