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来茂德/张红河教授课题组在《Journal of Pathology》在线发表论文揭示p38 MAPK通过抑制FOXC1泛素化降解从而促进结直肠癌的转移

编辑: 严燕蓉 时间:2019年10月31日 访问次数:1581

    浙江大学医学院病理学与病理生理学系张红河教授和来茂德教授作为通讯作者在Journal of Pathology (IF:5.94,ZJU100)杂志上在线发表了题为P38-regulated FOXC1 Stability is Required for Colorectal CancerMetastasis(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31650548)的研究论文,揭示了p38 MAPK通过对FOXC1蛋白的磷酸化修饰调控结直肠癌转移的分子机制,从而为结直肠癌的靶向治疗提供新的思路。

    肿瘤的复发和转移一直是肿瘤致死的关键因素,因此了解驱使结直肠癌远处转移的分子机制具有重要意义。本课题组前期通过显微微切割技术研究发现转录因子FOXC1在结直肠癌肿瘤细胞和肿瘤芽细胞中表达显著高于正常组织,这一结果在公共数据库和临床组织样本中得到了进一步验证,同时临床数据显示FOXC1表达和病人的转移与预后相关。通过体内外实验,课题组发现FOXC1可通过转录激活MMP10,从而促进肿瘤细胞的转移能力。课题组同时发现p38 MAPK通过与FOXC1相互作用,对FOXC1磷酸化蛋白结构域的241和272位丝氨酸残基进行磷酸化修饰,增加了蛋白稳定性,从而抑制了FOXC1的泛素化降解。而p38 MAPK活性受到抑制后,FOXC1会被蛋白磷酸酶PP2A复合物去磷酸化,加速了FOXC1蛋白的泛素化降解。最后课题组发现p38 MAPK,FOXC1,MMP10三者在临床样本中的表达具有正相关性,且三者表达越高,病人的预后越差。本研究揭示了一条结直肠癌中异常调控的信号通路,这为结直肠癌的诊断和治疗提供了新的靶点。

 

浙江大学医学院病理学与病理生理学系2018级博士生张燚为该论文的第一作者。本研究受到国家自然科学基金、111引智计划和中央高校基金资助。