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汪洌教授课题组在《Cellular & Molecular Immunology》发表论文揭示CTLA4表达的转录调控机制

编辑: 陈晗 时间:2019年09月27日 访问次数:214

外周T细胞活化需要抗原与TCR结合产生的第一信号,及共刺激分子与相应配体结合产生的第二信号。此外,共抑制分子的发现为T细胞活化提供了负反馈机制。CD28是目前被广泛研究的共刺激分子,其同源基因CTLA-4为一共抑制分子,二者竞争结合抗原递呈细胞表面的B7,从而决定了T细胞的活化状态。CD28可以促进T细胞活化,而CD28缺失的小鼠T细胞增殖下降。CTLA-4能抑制T细胞反应,所以CTLA-4缺失的小鼠T细胞过度增殖,小鼠出生后3周内死亡。尽管CTLA-4在T细胞活化中发挥着如此重要的作用,但有关其转录调控的报道较少。

转录因子Zfp281是一种C2H2型锌指蛋白,同源的人基因称之为ZNF281,也叫做ZBP-99。Zfp281在胚胎发育早期高表达,基因芯片、ChIP及体外实验均证实Zfp281作为转录抑制子发挥功能,是调控胚胎干细胞多潜能性转录调控网络中的关键成员。胚胎干细胞中,Zfp281和Oct4、Sox2及Nanog互作,维持多潜能性。Zfp281也在多种成体组织胰脏、肾脏、肝脏和外周血淋巴细胞中表达较高,说明该基因除了参与早期胚胎发育外还可能发挥其它作用。

汪洌教授课题组长期关注T细胞发育和功能。2019年9月11日,课题组在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“Transcription factor Zfp281 sustains CD4+ T lymphocyte activation through directly repressing Ctla-4 transcription”的研究论文。研究人员运用Cre-Loxp系统构建了Zfp281条件性敲除小鼠,与在T细胞特异性敲除的CD4 cre小鼠杂交,表型分析发现Zfp281敲除不影响T细胞发育及外周CD4+ T细胞增殖,但小鼠分泌细胞因子能力下降,T细胞活化受损,小鼠清除李斯特菌感染的能力下降,且这种效应是TCR特异性的。进一步机制研究发现Zfp281在T细胞活化中发挥抑制子作用,通过靶向共抑制分子CTLA-4促进T细胞活化。该研究阐明了Zfp281对CTLA4表达的转录调控,进一步完善了CTLA4及T细胞活化的调控网络,也为Zfp281在适应性免疫应答中的作用提供了启发。

本文第一作者为博士研究生郭婧和薛忠慧,本研究得到了暨南大学衰老与再生医学院鞠振宇教授、浙江大学基础医学院王建莉教授、鲁林荣教授的支持和帮助。


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41423-019-0289-y