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刘婷研究员课题组在Cell Reports发表论文阐述乙酰化修饰调控紫外损伤修复的新机制

编辑: 张琪 时间:2017年08月31日 访问次数:268

人类细胞内的基因组在阳光中紫外线的照射下会发生DNA交联损伤,这些损伤如果不能被及时、准确地修复,将导致基因组不稳定,甚至诱发皮肤癌等重大疾病。为了应对DNA的紫外损伤,细胞进化产生了核苷酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)以维持基因组稳定性。当DNA发生UV损伤后,损伤位点的DNANER通路的起始蛋白所识别,进而在XPA等蛋白的参与下将损伤位点DNA解螺旋形成单链DNA;此后,核酸内切酶XPG/ERCC1-XPF切割并移除损伤位点的DNA片段;最后,由DNA聚合酶及连接酶完成损伤修复。

真核生物细胞内的主要单链DNA结合蛋白RPA复合体由RPA1RPA2RPA3三个亚基所组成,在细胞内DNA代谢的各个过程中均起到重要作用。在NER中,当损伤位点的DNA双螺旋解开后,RPA结合并保护未受损伤的单链DNA,并且通过与XPA的相互作用促进前剪切复合体的形成和稳定。此外,RPA复合体还能通过与核酸内切酶XPF的直接相互作用,帮助XPF-ERCC1在损伤位点的准确定位。

 

在本项研究中,刘婷研究员课题组在国际上首次报道了RPA复合体中的大亚基RPA1能够发生乙酰化修饰。这一研究工作发现,RPA1163位赖氨酸残基在细胞受到UV损伤后发生乙酰化修饰,该位点在在哺乳动物中高度保守。这一修饰在细胞内由GNAT家族的乙酰转移酶GAN5PCAF协同催化,并由去乙酰化酶HDAC6进行去乙酰化调控。

当细胞受到紫外损伤后,去乙酰化酶HDAC6发生从细胞核到细胞质的转移,从而使得核内RPA1的去乙酰化调控减弱,乙酰化程度显著上升。而163位赖氨酸乙酰化增强的RPA1XPA的相互作用显著增强,从而促进了XPA在损伤位点的驻留与前剪切复合体的稳定性,最终促进了NER的有效进行。这一项研究工作首次报道了RPA1的乙酰化修饰,进一步揭示了翻译后修饰在DNA损伤修复的精细调控中的重要的功能,为系统理解DNA损伤修复这一复杂的生物学过程提供了新的分子生物学依据,并为皮肤癌等重大疾病的治疗提供了新的可能的生物学基础。

这一工作以长文形式(Article)发表于Cell Reports,题为UV-induced RPA1 Acetylation Promotes Nucleotide Excision Repair由于该工作的重要性,该文章被选为Cell Reports杂志本期特色文章(Featured Article)。Cell Reports杂志还同时发表同期Preview文章对该工作进行评论(Cell Reports杂志一年仅刊登6preview)。在本研究论文中,2014级硕士研究生何汉卿为论文第一作者,2016级博士研究生王佳佳为论文第二作者,刘婷研究员为论文通讯作者。

 

论文链接:

http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31108-7

 

 

同期previewhttp://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31155-5