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王青青课题组在《British Journal of Cancer》发表乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药的新机制

来源 :基础医学系    发布时间 :2019-11-06    浏览次数 :1531
        2019116日,浙江大学基础医学院,免疫学研究所王青青教授课题组在《British Journal of Cancer》(英国癌症杂志)发表最新研究成果“HDAC5-mediated deacetylation and nuclear localization of SOX9 is critical for tamoxifen resistance in breast cancer”。该研究首次揭示了他莫昔芬耐药细胞中组蛋白去乙酰化酶HDAC5可去乙酰化转录因子SOX9,使SOX9定位在细胞核,从而促进乳腺癌干细胞及耐药相关基因的表达,为他莫昔芬耐药性乳腺癌的治疗提供了潜在靶点。

雌激素拮抗剂他莫昔芬(Tamoxifen)作为内分泌治疗的代表药物,能显著提高雌激素受体(ER)阳性患者的生存率,但仍有相当一部分患者对他莫昔芬治疗产生抵抗,导致复发及转移,内分泌治疗抵抗是临床治疗的一大难题。已有研究报道在他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞(tamoxifen-resistant breast cancer cell TAMR)中,SOX9在细胞核内高表达,启动干细胞干性及耐药相关基因的表达,促进耐药细胞的生长,且SOX9表达水平与临床患者预后呈负相关。但是SOX9在他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞中核定位的调控机制尚不清楚。另有报道发现在软骨细胞中,乙酰化SOX9定位在细胞质中,无法发挥转录因子启动靶基因表达的功能。

本研究检测了他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞(TAMR)细胞中所有已发现的去乙酰化酶的表达水平,用多种不同的去乙酰化酶抑制剂处理TAMR细胞后,利用核质分离蛋白和免疫荧光检测SOX9的细胞内定位,并检测耐药细胞的生长。筛选发现HDAC5TAMR细胞中表达显著上升,且能够明显影响SOX9的细胞内定位和耐药细胞的生长。进一步机制探究发现HDAC5能够与SOX9直接结合,并去乙酰化SOX9,使其定位在细胞核中,发挥转录因子的功能。接下来,研究者利用转录因子预测工具发现他莫昔芬耐药相关转录因子C-MYC可能促进HDAC5转录,进一步实验证实C-MYC能够结合于HDAC5启动子部位促进其转录。此外,在临床他莫昔芬治疗的乳腺癌患者样本中也分析验证了HDAC5SOX9C-MYC表达与疗效、复发和预后的关系。因此,本研究首次揭示了C-MYC-HDAC5-SOX9轴在他莫昔芬耐药乳腺癌中的作用,为选择性HDAC抑制剂联合他莫昔芬可能用于乳腺癌临床治疗提供了理论依据。

免疫学系博士生薛越、硕士生连雯雯、支佳琦为该论文的共同第一作者,王青青教授和药理学系来利华副教授为共同通讯作者。该研究得到了美国范德比尔特大学医学院范德比尔特流行病学中心Xingyi Guo,和浙江大学医学院转化医学研究院,浙江大学第一附属医院肾脏病中心林伟强教授的大力支持,受到“973”计划、浙江省公益项目和自然基金的资助,并得到基础医学院肿瘤炎性微环境创新团队的帮助。

原文链接https://www.nature.com/articles/s41416-019-0625-0