杜艺岭课题组在Nature Communications发文揭示一氧化氮作为结构前体参与祛病菌素独特三唑嘧啶环的生物合成

来源 :基础医学系    发布时间 :2020-03-31    浏览次数 :1697

祛病菌素(pathocidin),又称8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine),是一种具有抗病毒和抗肿瘤活性的小分子化合物,最早由国外科学家通过化学合成得到,而后发现其也存在于微生物的培养物中。祛病菌素在分子结构上具有鸟嘌呤类似物的特征,因此能够通过正常的嘌呤代谢途径掺入到核糖核苷酸(RNA)中,扰乱正常生理代谢过程,从而抑制病毒和细胞的生长。然而,作为自然界为数不多的具有独特三唑环(trizaole)结构单元的天然小分子,祛病菌素的生源前体和生物合成途径几十年来都未能阐明。同时,化学合成来源的三唑环单元已被广泛使用在医药、化工和材料等多个领域。三唑环天然合成机理的解析将有望通过合成生物学策略实现其绿色生物制造。

2020331日,国际学术权威刊物《Nature Communications》杂志在线发表了来自浙江大学基础医学院、浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室杜艺岭课题组的研究论文“Nitric oxide as a source for bacterial triazole biosynthesis”。在这项研究中,研究者则通过对细菌中祛病菌素生物合成途径的研究,揭示了重要生物活性分子一氧化氮(NO)作为生源前体参与天然三唑环形成的新功能。

在本文中,研究者通过同位素前体示踪法、生物合成异源重构、基因敲除、途径中间体结构鉴定和体外生化反应重建等方法,表明祛病菌素独特的三唑嘧啶环骨架来源于鸟嘌呤-5'-三磷酸(GTP)和精氨酸,在其生物合成基因簇编码的合成酶的催化下,经过一系列的酶促和非酶促反应合成终产物祛病菌素。其中,一氧化氮合成酶PtnF将精氨酸的胍基氮原子氧化解离成一氧化氮(NO)分子。NO分子在体外先与氧气反应生成活性氮(Reactive nitrogen speciesNO+/N2O3,后者能与GTP来源的代谢中间体进行非酶促组装,形成含有三个氮原子直接连接的三唑嘧啶环骨架。同时,研究者在文中还探讨了体内潜在的利用NO做为底物的酶促合成路线。此外,文章还揭示了微生物宿主细胞能通过自身的鸟嘌呤脱氨酶将祛病菌素转化为8-氮黄嘌呤,从而解除其对宿主细胞的毒性。这项工作不仅首次揭示了自然界稀有三唑环结构单元的生物合成过程,扩展了重要生物活性小分子一氧化氮的生理学作用,而且也为通过化学生物学和合成生物学策略构建三唑环结构单元提供了新的思路。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-15420-8