汪仪和陈忠课题组在Nature Communications发文解析颞叶癫痫发作中异常放电扩散的新机制

来源 :基础医学系    发布时间 :2020-02-17    浏览次数 :924

2020217日,国际著名杂志Nature Communications在线发表了浙江大学基础医学院汪仪研究员和药学院陈忠教授课题组题为“A disinhibitory nigra-parafascicular pathway amplifies seizure in temporal lobe epilepsy”的研究成果。该研究首次揭示阐明了黑质网状核GABA能神经元在颞叶癫痫发作中异常放电扩散的作用及机制。

癫痫是一种常见的中枢神经系统疾病,主要临床表现为伴有脑内异常同步化放电引起的反复不自主发作。癫痫发病机制复杂尚未完全阐明,传统观点认为癫痫发作是由脑内“兴奋抑制失衡”所导致。基于此理论,尽管多年来针对离子通道和促GABA能神经元功能等主要靶点的抗癫痫药物不断被发明及应用,但是依然有大约30%的癫痫患者产生耐药。

颞叶癫痫是最常见的难治性癫痫类型,其中以海马为常见病灶的颞叶癫痫患者中高达75%最终会发展为难治性癫痫。癫痫的形成逐渐被认为是一种环路水平的病理变化,不仅仅局限于癫痫灶点及其附近区域,边缘脑区也参与了全脑网络异常的复杂性现象。因此解析脑内癫痫相关神经环路并以此研发新的治疗策略和药物靶点是目前癫痫研究的热点。

陈忠教授课题组常年致力于慢性脑病的发病机制及药物靶点发现研究,其中癫痫发病机制的研究是课题组重要的研究方向。课题组近年来在NeuronAnnals of NeurologyBiological PsychiatryEBioMedicineNeurobiology of Disease等国际著名期刊发表多项原创性工作,受到国内外学者的关注。该研究在前期工作的基础上聚焦于黑质网状部(substantia nigra pars reticulata, SNr)在颞叶癫痫中作用。SNr位于中脑部位,其主要特征是抑制性GABA神经元富集,其参与调控癫痫形成的相关的神经环路及其机制仍然不清楚。

本研究利用小鼠颞叶癫痫模型,结合在体神经元记录、钙信号光纤记录,光遗传学调控,以及离体电生理和逆向跨单突触病毒追踪等多种实验手段,揭示了SNrGABA能神经元在颞叶癫痫中的作用及机制。

首先,研究人员使用在体神经元放电记录和钙信号光纤记录的方式,发现颞叶癫痫发作时SNrGABA能神经元被激活,且随着癫痫发展进程逐渐增强。进一步用光遗传学手段选择性地激活SNrGABA能神经元或主要的小清白蛋白(PV)亚型的GABA能神经元发现可以加速颞叶癫痫的发作扩散过程。

意外的是,激活了抑制性的GABA能神经元反而产生了促进癫痫发作的作用。而选择性地抑制SNrPV神经元,发现可以减缓颞叶癫痫的发作扩散进程。同时,研究人员也使用药理遗传学手段验证SNrPV神经元在海人藻酸诱发的慢性颞叶癫痫中也具有类似的作用。进一步通过病毒示踪以及环路的调控发现,SNr到丘脑束旁核(parafascicular nucleusPF)神经环路参与调节颞叶癫痫的形成。同时,在体/离体电生理技术以及逆向跨单突触病毒结构追踪的方式表明SNrPV神经元可以直接投射到PFGABA能神经元对其功能调控。

有意思的是,PF长期被认为是一个谷氨酸能神经核团,本研究是首次揭示了PFGABA能神经元的存在以及功能。进一步的研究发现PFGABA能神经元是中间神经元,主要位于PF的后端,其通过抑制PF长投射的谷氨酸能神经元参与颞叶癫痫发作。

综上,此研究首次揭示了SNrPF的“PV-GABA能的去抑制神经环路”参与了调控颞叶癫痫的发作扩散过程,选择性失活这条通路可以发挥显著的抗癫痫作用。这些发现补充了现有的癫痫发生是由于“兴奋-抑制失衡”传统理论,也为目前促GABA功能的抗癫痫药物产生耐药甚至加重癫痫进一步提供了新的解释,有望为临床精准治疗颞叶癫痫提供新的治疗策略和药物靶点。

本研究中,陈彬博士,博士后徐层林,汪仪研究员,林文凯博士为本文共同第一作者,陈忠教授和汪仪研究员为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委重点、面上项目和青年人才托举工程项目的资助。