骆严团队《iScience》发文揭示苏木化METTL8通过m3C诱导R环和促进肿瘤发生

来源 :基础医学系    发布时间 :2020-03-20    浏览次数 :1714

2020年3月06日,浙江大学基础医学院骆严教授课题组在Cell子刊《iScience》杂志在线发表了研究论文:“ The SUMOylated METTL8 induces R-loop and Tumorigenesis via m3C”。文章报道了苏木化METTL8主要通过影响核仁内或接近核仁的遗传组织来促进肿瘤发生,并通过其酶催化3-甲基胞苷(m3C)调控R-loop形成。

一般认为,表观遗传与组蛋白共价修饰有关。甲基转移酶蛋白家族(METTLs)共享一个保守的腺苷蛋氨酸(SAM)结合位点。在哺乳动物中,已经证实几种METTL蛋白的功能,例如人体细胞中METTL3和METTL14复合物在mRNA中形成m6A。METTL8作为甲基转移酶蛋白家族一员,是最早发现的一种张力诱导蛋白(TIP),参与间充质细胞中脂肪组织的转型,调节小鼠胚胎干细胞发生差异化等。尽管已经发现METTL8在RNAs中修饰m3C,但是其作用机制仍不明确。

R-loop通常发生在具有多样性细胞功能的全基因组结构上,是细胞内一种特殊的三股DNA-DNA: RNA混合结构,包括一条DNA: RNA杂合链(由RNA与其同源DNA序列互补杂交形成)和一条单链DNA。目前已有大量文献报道,过量的R-loop会导致基因组不稳定、DNA复制损伤。由于其DNA: RNA杂交性质,R-loop的形成通常发生在基因组的GC启动子区域。

除此之外,也存在于促进poly(A)依赖性转录终止的G-rich序列和DNA转录超螺旋化区域。此外, R-loop DB中能预测R-loop的全基因组分布,这表明了转录和R-loop之间可能的联系。目前为止,METTL3能通过m6A调控R-loop,但是关于m3C的生物学功能尚不清楚。

于是,课题组通过纯化METTL8复合物,发现METTL8和R-loops核仁共定位,METTL8依赖它的m3C活性,存在与细胞核内,特别是在核仁内调节R-loops。

有趣的是,通过SUMO-SIM的相互作用,SUMOylation能稳定复合物,使METTL8定位到核仁。在异种移植小鼠模型中,发现m3C活性和SUMOylation是METTL8致瘤性的必要因素。该研究建立了一个新的R-loop通路,SUMOylated核酸甲基转移酶(METTL8)通过存在于m3C上的酶活性调控R-loop。

该课题得到了新加坡医学生物研究所Brian Burke博士,新加坡国立大学附属医院结直肠外科Ridzuan Farouk,以及浙江大学医学院蛋白质平台马骋的帮助。主要工作由生化系博士后高翔博士,博士生张利红完成,博士生张学云及博士生张利红为共同第一作者,高翔博士为共同通讯作者。

本研究受到了国家科技部973(重大基础研究)项目,国家自然科学基金委面上项目,浙江省科技厅重大专项等项目的资助。

骆严课题组链接:https://person.zju.edu.cn/luoyan2012

原文链接:https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(20)30152-8#%20

 

供稿|张利红