徐素宏团队在《Nature Communications》上发表文章揭示线粒体应激损伤加速皮肤创伤愈合

来源 :基础医学系    发布时间 :2020-02-26    浏览次数 :1036

组织损伤修复和再生是一直生物医学的重点和热点,影响疾病的发生和每一个人的健康生活质量。如何快速实现伤口愈合是每位病患的迫切需求。研究发现,正常组织都能够快速应激损伤释放信号,如钙信号,活性氧信号等,来实现细胞活性重塑甚至命运转变,加速细胞分裂、迁移和分化来实现创伤修复。

2020226日,浙江大学医学院徐素宏研究员团队在Nature Communications杂志上发表了题为“Wounding triggers MIRO-1 dependent mitochondrial fragmentation that accelerates epidermal wound closure through oxidative signaling”的文章,报道了一种新的组织细胞应激损伤的方式。团队通过快速活体显微成像发现线虫皮肤细胞损伤后导致线粒体网络和结构的快速片段化(图1A),在斑马鱼尾鳍损伤和细胞划痕实验中也发现了类似的线粒体形态快速变化的表型(图1B)。有意思的是,线粒体片段化可以加速伤口愈合。通过遗传学和RNA sequencing,研究者还发现线粒体片段化后会诱导Cytochrome P450家族基因的上调从而来维持高水平的线粒体氧化应激状态,促进伤口修复(图1C)。

            

1. 线粒体应激损伤发生片段化释放线粒体活性氧和细胞色素P450信号促进伤口愈合

线粒体是快速动态变化的细胞器,在细胞内形成一个动态的可塑性网络。作为细胞代谢和信号传导网络的中心,线粒体能够调控细胞的能量合成、胞内钙稳态平衡、氧化磷酸化和细胞凋亡,是维持细胞正常生理功能最重要的细胞器之一,在众多生物学过程中发挥关键的基础性作用。线粒体通过多种动力蛋白(Dynamin)家族的GTP酶(如DRP1Mfn1/2OPA1等)调控融合、分裂形成网络结构,对于维持生命体DNA的完整性以及线粒体遗传物质完整性具有很重要的作用。DRP-1突变后的患者表现出的多种神经发育异常,包括脑发育缺陷和视神经萎缩。另一方面,线粒体外膜的融合受膜锚定动力蛋白家族(membrane-anchored dynamin family)成员调控,如MitofusinMFN1/2)和Opa1,它们是线粒体融合的核心组件。线粒体能够瞬时和快速地调整它们的形态以响应环境变化,其动态平衡的缺失导致线粒体功能障碍,与心血管病、糖尿病、肿瘤、神经退行性疾病等密切相关。

在本篇论文中,研究人员发现线粒应激损伤发生快速的片段化这一现象并不依赖于传统的DRP-1线粒体分裂蛋白而是需要线粒体转运蛋白MIRO-1的协助。而组织特异性敲降Mfn1/2(线虫fzo-1基因)诱发线粒体片段化则加速伤口愈合。过去研究者们普遍认为线粒体片段化会导致细胞损伤,功能紊乱甚至死亡,这一发现说明线粒体片段化还能够在特定环境下快速的产生应激,启动下游信号(细胞色素P450家族基因,线粒体活性氧等)来促进细胞动态响应,修复原有功能稳态,启到应激监视器的作用。这一发现为更好的理解组织应激损伤的机制以及解析线粒体在此过程中的功能奠定了基础,后续有望对创伤不愈的临床治疗提供启示。

该项工作徐素宏实验室完成,得到了武汉大学周宇教授和加州大学圣地亚哥分校 Andrew Chisholm实验室的大力帮助,徐素宏实验室付宏颖和周恒达博士研究生为本文共同第一作者,徐素宏研究员为本文的通讯作者。实验室一直关注组织的损伤应激和快速修复再生过程,团队以秀丽线虫为模型,通过遗传学、快速活体显微成像、生化和细胞生物等方法,关注细胞器在损伤应激中的功能和细胞膜修复的机制。本实验室受国家自然科学基金,科技部非骨组织再生重点研发项目等基金资助。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-14885-x