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冯钰课题组在Nucleic Acids Research发文揭示细菌转录与修复偶联的机制

来源 :基础医学系    发布时间 :2020-10-22    浏览次数 :464

20201017日,浙江大学基础医学院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院冯钰团队在Nucleic Acids Research在线发表了题为“Structural basis of Mfd-dependent transcription termination”的研究论文,揭示了细菌转录与DNA损伤修复偶联的分子机制。

 DNA受损以后细胞优先修复转录活跃的基因,这种现象称为转录与修复偶联,这一现象首先在哺乳动物细胞中发现,后来大肠杆菌和其它生物中也发现类似现象。60年前,Evelyn M. Witkin(美国科学院院士)发现mfdmutation frequency decline)基因可以降低由紫外线造成的大肠杆菌基因突变。30年之后,Aziz Sancar2015年诺贝尔化学奖获得者)通过体外重构转录与修复偶联实验证实Mfd蛋白就是介导大肠杆菌转录与修复偶联的关键蛋白。当转录的RNA聚合酶遇到受损的DNA就会激活Mfd,随后被激活的MfdRNA聚合酶从受损DNA上移除并招募损伤修复蛋白。2006年,Seth Darst(美国科学院院士)实验室在Cell杂志上报导了Mfd的晶体结构,因为没有被RNA聚合酶激活,所以晶体结构里的Mfd处于自抑制的状态。

 RNA聚合酶如何激活Mfd?被激活的Mfd如何将RNA聚合酶从受损DNA上移除?为了回答这些问题,作者解析了MfdRNA聚合酶、DNARNA的复合物冷冻电镜结构。和晶体结构相比,被RNA聚合酶激活的Mfd发生了巨大的构象变化。我们的结构模型显示被激活的Mfd结合在RNA聚合酶上游双链DNA上,利用水解ATP的能量促使RNA聚合酶变构,最终将RNA聚合酶从受损DNA上移除。该研究捕获了Mfd功能状态的结构,揭示了Mfd介导转录与DNA损伤修复偶联的分子机制。     

浙江大学基础医学院博士后史婧、博士研究生温瑷嘉、主治医师赵敏星为该研究的共同第一作者,浙江大学基础医学院冯钰研究员为该研究的通讯作者。该研究得到了中科院植物生理生态研究所张余研究员和浙江大学医学院华孝挺副研究员的大力支持。该研究的冷冻电镜工作全部在浙江大学冷冻电镜中心完成,也得到了浙江大学冷冻电镜中心高性能计算平台和医学院蛋白质平台支持。

原文链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa904/5929245?guestAccessKey=97bc68af-4859-423e-a2dc-e98fcba23d19