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Dante Neculai团队Science发表长文揭示NOD1和NOD2的棕榈酰化修饰介导细胞内源性免疫的重要机制

来源 : 0009232     发布时间 :2019-10-27    浏览次数 :2029

美国东部时间2019年10月24日,浙江大学基础医学院Dante Neculai教授团队在Science杂志上发表题为“Palmitoylation of NOD1 and NOD2 is required for bacteria sensing”的research article。该文发现NLR家族的两个重要受体蛋白NOD1和NOD2能够在棕榈酰转移酶ZDHHC5的作用下发生棕榈酰化修饰,从而介导细菌性炎症信号通路的发生。

先天性免疫反应是人体防御外来病原体和应激物的第一道防线。这种快速非特异性的反应依赖于模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)对病原 相关分子模式(pathogen associate molecular patterns, PAMPs)以及损伤细胞所释 放的损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)的快速识别。

胞质中的 NOD1 和 NOD2 是抗细菌免疫的关键 PRR,它们通过识别细菌胞壁成分肽聚糖来介导免疫应答信号途径活化,因而在先天性免疫系统中发挥重要作用。NOD1 和 NOD2 结构相似,其 N 端含有一 个或两个串联的 CARD 结构域,中间是一个 NACHT 结构域,C 端含有一系列 和配体结合的 LRRs 结构域 。一系列研究发现NOD1/2 的寡聚化依赖质膜或内体膜上的定位,并且克罗恩疾病相关的 NOD2 SNP 是缺失了 C 末端的 NOD2 突变体—NOD2.3020insC,仅定位于细胞质,失去识别 MDP 引发免疫应答反应的能力。由此说明NOD1和NOD2蛋白在在细胞质膜的定位对于其行使功能有重要意义。那么调控NOD1/2定位的机理是什么,这一过程又是怎样被调控的?其正确的定位有什么作用?

Dante Neculai教授团队采用新的蛋白互作质谱联用法(BioID),酰基生物素置换法(ABE)及荧光素酶报告系统,基因敲除鼠等手段,发现NOD1和NOD2的棕榈酰化修饰是影响其亚细胞定位及正确免疫应答功能的关键因素,并鉴定了NOD1和NOD2棕榈酰化的发生位点及相应的棕榈酰转移ZDHHC5。ZDHHC5 主要定位于细胞质膜,NOD1/2 能够在此被棕榈酰化从而定位于质膜。另外,在沙门氏菌的侵袭下,ZDHHC5 能够被招募于含病原菌的内体膜, 从而吸引并修饰胞质内更多 NOD1/2,使其定位于内体膜。各种 SLC 家族的转运蛋白将病原菌细胞壁中的肽聚糖组分转运至细胞质中(如 MDP, DAP),棕榈酰化修饰的 NOD1和NOD2 能够识别并诱发细胞内 NOD1/2 介导的免疫应答,从而促使入侵者被自噬降解及宿主细胞炎症因子的释放。本研究不仅可在理论上丰富固有免疫系统的基础研究,更能为阐明相关疾病(如克罗恩病、炎症性肠病等)的致病机理及相应治疗药物的开发提供理论依据。


Dante Neculai教授于2014年引进至浙江大学,在基础医学院工作至今。该论文由浙江大学基础医学院博士生陆喦,郑裕萍,加拿大Princess Margaret癌症研究所研究中心博士后étienne Coyaud, 浙江大学基础医学院讲师张超为共同第一作者完成。浙江大学基础医学院细胞生物学系Dante Neculai教授,生物化学系孙启明教授,加拿大Princess Margaret癌症研究所研究中心Brain Raught教授,多伦多St Michael医院Gregory D. Fairn教授为共同通讯作者。


供稿|陆喦

编辑|张琪