在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中，髓鞘（myelin）由少突胶质细胞（oligodendrocyte, OL）形成，以节段的形式包绕神经元的轴突，是神经冲动（或动作电位）快速传导的结构基础。髓鞘具有重要的生理功能，包括调节神经信号的编码、为轴突提供营养支持等。
然而，在衰老过程中髓鞘会出现特征性的结构变化，即髓鞘老化（myelin aging），是CNS衰老的重要驱动力。OL胞体或者髓鞘受损引起的髓鞘变性并脱离轴突，称为脱髓鞘（demyelination）；而广泛分布于CNS内的成年神经干细胞之一——少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte progenitor cell, OPC）可以分化发育为成熟的OL，形成新的髓鞘包裹轴突，这一再生过程称为复髓鞘（remyelination）。
研究表明，伴随衰老引起的髓鞘修复能力下降与衰老的OPC分化能力下降密切相关。因此，研究促进老年OPC分化的新方法，可以为延缓髓鞘老化和促进脱髓鞘疾病的复髓鞘治疗提供新策略。
Sirtuins是高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）依赖的去乙酰化酶，哺乳动物的sirtuin家族有7个亚型（SIRT1-SIRT7）。赵经纬团队发现只有SIRT2特异性地在OL谱系中高表达。目前鲜有关于SIRT2在髓鞘发育或者髓鞘再生过程中的研究，且仅有的研究结果还存在争议，具体分子机制仍不清楚。
2022年3月9日，浙江大学基础医学院赵经纬教授团队，与暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇教授、复旦大学脑科学转化研究院舒友生教授及中国医学科学院北京协和医学院陈厚早教授等合作在Nature Communications在线发表题为Restoring nuclear entry of Sirtuin 2 in oligodendrocyte progenitor cells promotes remyelination during ageing的研究论文。
该论文采用端粒酶功能障碍早衰小鼠、SIRT2全身敲除和条件敲除小鼠，综合多种研究手段，发现了补充NAD+的直接前体β-烟酰胺单核苷酸（β-NMN），可以促进老年OPC中SIRT2的表达和入核，进而增强老年OPC的分化和延缓髓鞘老化，以及促进髓鞘损伤后的修复。该研究深入揭示了NAD+的靶向分子、入核机制及表观遗传机制。
该研究首先确认了SIRT2在OPC中的表达，其表达模式随着髓鞘发育进程，从发育早期大多数在OPC的细胞核转变为主要在成熟OL的细胞质中表达。通过构建脱髓鞘小鼠模型，赵经纬教授团队发现：在髓鞘修复过程中，SIRT2重新在OPC中表达并入核，且随衰老进程出现下降。
为进一步探究SIRT2与髓鞘修复之间的关系，研究人员使用SIRT2-/-小鼠和NG2CreERT; SIRT2fl/fl小鼠（仅在OPC中特异敲除SIRT2），构建局部脱髓鞘模型，结果发现小鼠的复髓鞘效率明显降低，证明OPC中的SIRT2在髓鞘修复过程中发挥着至关重要的作用。
少突胶质细胞是高度耗能的细胞，然而OPC的代谢组学随着衰老进程如何变化尚不清楚。研究人员纯化分离了早衰小鼠（G3 Terc-/-）的OPC，采用代谢质谱技术检测到衰老OPC中NAD+含量显著下降。补充β-NMN使SIRT2的表达上调并提高了衰老OPC的分化能力。在体实验中，作者在早衰小鼠和自然衰老小鼠的胼胝体中均发现了髓鞘老化和髓鞘修复效率降低现象。而补充β-NMN使SIRT2在OPC中的表达和核定位均增加，并在结构上可以改善髓鞘质量，延缓髓鞘老化并增强髓鞘修复；在功能上，作者通过电生理检测到补充β-NMN可以促进胼胝体复髓鞘区轴突对动作电位的传导。
接下来，研究人员在SIRT2-/-小鼠中证实SIRT2在NAD+促进髓鞘修复中发挥着必不可少的作用，并进一步解析了其分子机制：补充β-NMN促进OPC中SIRT2的重新表达及其入核。SIRT2入核可以使H3K18去乙酰化，进而抑制ID4的转录，促进MBP的转录，进而促进OPC的分化，最终延缓髓鞘的老化，促进老年髓鞘的损伤修复（如下图所示）。
该论文揭示了补充β-NMN可以提高老年OPC中SIRT2的表达和入核，从而促进老年OPC的分化、延缓髓鞘老化并促进髓鞘损伤后的修复。为预防中枢神经系统髓鞘老化和脱髓鞘疾病治疗提供了新的分子靶点和候选药物。
浙江大学基础医学院赵经纬教授为论文的最后通讯作者, 暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇教授、复旦大学脑科学转化研究院舒友生教授及中国医学科学院北京协和医学院陈厚早教授为共同通讯作者。浙江大学基础医学院博士生马晓茹和杭州师范大学基础医学院朱栩栋教授为本文共同第一作者。本研究受到国家科技部重点研发计划（2017YFA0104900，2021ZD0201700，BZZ19J005和2021ZD0202501）、国家自然科学基金委员会（81971144，81571170，92049304和82030039）以及中国医学科学院医学科学创新基金（2021-I2M-1-050）的资助。
