1月25日，浙江大学医学院神经科学研究所康利军课题组在Neuron杂志上发表了题为“TMC proteins modulate egg-laying and membrane excitability through a background leak conductance in C. elegans”的研究论文，揭示TMC-1和TMC-2可通过恒定的背景Na+电流，维持神经和肌肉细胞的静息膜电位和兴奋性，并调控相应的行为范式。

   据统计，我国每1000个新生儿中有2～3名聋儿，其中一半以上的新生聋儿是由致聋基因突变导致的遗传性耳聋。跨膜离子通道样蛋白（TMC，Transmembrane channel–like proteins）是一类新型的离子通道样蛋白家族。TMC1是内耳中听毛细胞检测声波刺激所必须的组分，TMC1基因突变直接导致先天性耳聋。最新Nature杂志上发表的论文表明，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术纠正Tmc1基因上的突变点，可以恢复突变小鼠的听力。也有文献报道TMC1是听毛细胞感受声波刺激的机械敏感离子通道，然而此假说还缺乏实验证实，TMC蛋白家族中其他蛋白的生理功能和作用机制一直以来也所知甚少。

   康利军课题组以秀丽隐杆线虫（C. elegans）为模式，发现TMC-1和TMC-2蛋白可通过介导背景Na+电流，维持相关神经元和肌肉细胞的静息膜电位和兴奋性，并调控线虫的产卵行为。

   该研究发现，TMC-1在秀丽线虫神经、肌肉系统中广泛表达，而TMC-2特异性表达于肌肉细胞中。 TMC-1和TMC-2的缺失，均会导致秀丽线虫产卵行为缺陷。有意思的是，以三环抗抑郁药丙米嗪 （imiprimine）处理，抑制肌细胞上的 EAG K+通道活性，或者基因敲除肌细胞上的UNC-103钾通道，可以完全拯救恢复tmc基因突变体的行为缺陷。这些结果表明，通过药物或遗传学方法调控与TMC蛋白功能相关的基因活性，就可恢复tmc基因突变体的缺陷表型。

   同时，在体胞内钙成像结果表明，TMC蛋白对于维持卵孔肌肉细胞（VM）和HSN神经元的节律性钙活性以及相关细胞的兴奋性至关重要。而光遗传实验检测，也进一步证明了这一论断。

   为了探索TMC调控细胞兴奋性的分子机理，康利军课题组记录并检测了相关神经元和肌肉细胞的电生理特性。发现在tmc突变体中，VM 肌肉细胞、HSN神经元以及ASH神经元的静息电位明显偏低，细胞处于超极化状态，因此其可兴奋性降低。同时，这些细胞上的背景Na+漏电流（background Na+ leak current）都显著减小。此外，TMC -1在ASI神经元（头部感觉神经元）上的异位表达，则能显著加大其背景Na+电流，并提升细胞的静息膜电位，增强其可兴奋性。

   这项研究首次揭示了TMC蛋白可通过背景Na+漏电流，维持细胞（神经元和肌肉）的膜电位，并进而影响细胞本体兴奋性以及介导相应的行为学输出（图3）。有意思的是，组织特异性过表达小鼠TMC1、 TMC2或人源TMC-3 均可以拯救恢复tmc突变体线虫在行为、钙成像和电生理上的缺陷表型，表明哺乳动物类TMC基因和秀丽线虫TMC具有进化上的保守性和类似功能机制，为早期诊断和治疗遗传性耳聋和其他相关神经肌肉系统疾病，提供了新的线索。 

   浙江大学神经生物学博士生岳晓敏、赵剑、硕士生李笑为论文的共同第一作者。浙江大学医学院神经科学研究所研究员康利军博士和弗洛里达大学衰老研究所肖睿博士为本论文的共同通讯作者。    

参考文献：

Yue et al., TMC Proteins Modulate Egg Laying and Membrane Excitability through a Background Leak Conductance in C. elegans. Neuron (2018), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.12.041 

Pan et al., (2013). TMC1 and TMC2 are components of the mechanotransduction channel in hair cells of the mammalian inner ear. Neuron 79, 504-515. 

Gao et al., (2018). Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents. Nature 553(7687):217-221.